Le New Amsterdam, l'un des plus vieux hôpitaux publics des États-Unis, accueille les patients les plus divers, mais il manque cruellement de moyens. Le nouveau directeur, Max Goodwin, veut faire bouger les choses, mais il doit lutter aussi contre des habitudes solidement installées. Alors que le docteur Helen Sharpe assure la communication de l'hôpital, Bloom, chef des urgences, est sollicitée par le nouveau direceur pour une demande un peu particulière. Iggy Frome, chef du service psychiatrique intervient pour éviter qu'une jeune patiente ne soit placée en famille d'accueil.

Après qu'un diagnostic établi par Bloom a été rejeté, la tension monte dans le service. Iggy remarque qu'un des chirurgiens les plus respectés de l'hôpital n'a pas un comportement normal...

Helen Sharpe s'implique trop dans le suivi d'une patiente, une jeune mère qui souffre d'addictions, et dont le bébé est en mauvaise santé. De son côté, Iggy Frome découvre le passé surprenant d'un malade. Floyd reçoit quant à lui de mauvaises nouvelles, mais réussit finalement à y faire face...

Alors que le personnel de l'hôpital travaille dans l'obscurité depuis des heures à cause de la tempête, Max accepte une aide inattendue. Reynolds, de son côté, tente de sauver Hugh avec le peu de moyens à sa disposition.

Reynolds tente de sauver une jeune patiente atteinte de mucoviscidose présentant des symptômes atypiques. Pendant ce temps, Kapoor met les choses à plat avec Ella après une troublante découverte.

Max est en train de perdre sa bataille contre le cancer. Helen Sharpe tente de trouver une nouvelle thérapie pour le soigner. Reynolds fait une avancée concrète dans sa relation avec Evie...

Max enquête auprès du personnel afin de comprendre les facteurs qui les empêchent d'être au mieux de leur forme pour offrir les meilleurs soins possibles aux patients. Reynolds laisse la responsabilité à Duke d'examiner un patient atteint de zona qui se trouve aux urgences. Alors qu'il a oublié un examen et renvoyé le patient chez lui, Duke n'ose pas avouer son erreur et ment à Reynolds. Bloom souffre atrocement car elle ne prend pas d'antidouleurs à cause de son addiction et tente de trouver des parades mais rien n'y fait. Sharpe et Castro proposent le test pour la thérapie ciblée à tous les patients atteints de cancer. Dix-sept d'entre eux remplissent les critères mais aucun des trois du groupe de belote. Max travaille comme un fou et Kapoor est très inquiet car il soupçonne des difficultés à faire face au deuil.

Max décide d'aider une patiente de Sharpe qui ne peut pas avoir recours à une GPA car son assurance maladie a soudainement changé les modalités des contrats. Il tente désespérément de plaider sa cause. Reynolds s'occupe d'une astronaute, prête à risquer sa vie pour pouvoir partir dans l'espace. Bloom réalise que le sexe avec Ligon n'est qu'une nouvelle addiction de plus et qu'elle doit arrêter de fuir. Elle se rend à une réunion pour Narcotiques Anonymes, où elle trouve Ligon... Iggy est face à une petite fille qui présente tous les signes de la psychopathie.

Sharpe essaie de convaincre Max d'accepter un cadeau de sa part : une aide à domicile, quelle qu'elle soit, pour le soulager dans son quotidien. A l'hôpital, des femmes victimes d'un accident de bus sont admises aux urgences...

Helen Sharpe a une réalisation importante qui affectera sa carrière. Pendant ce temps, Max et Reynolds prennent des chemins inexplorés lorsqu'un jeune patient arrive à New Amsterdam avec les symptômes d'une crise cardiaque

Max se bat contre la montre pour réorganiser le budget face aux employés non rémunérés, tandis que le docteur Kapoor se voit présenter un appareil qui représente l'avenir de la médecine . Pendant ce temps, Iggy Frome va à l'encontre des normes pour prouver un diagnostic et Bloom reçoit un visiteur inattendu.

Lorsque plusieurs patients de l'hôpital commencent à présenter des symptômes similaires et alarmants, Sharpe et Bloom se démènent pour trouver la cause du problème. Iggy tente de créer la paix pour un couple divorcé en situation dangereuse et Kapoor fait l'expérience d'une rencontre amoureuse. Pendant ce temps, Max rencontre un enfant atteint d'une maladie musculaire rare et tente désespérément de le faire participer au seul essai clinique du pays qui pourrait prolonger sa vie.

New Amsterdam est toujours sous le choc de la pandémie lorsqu'un avion s'écrase dans l'East River. Alors les enquêteurs viennent interroger l'équipage, Iggy se bat contre la montre pour aider le pilote à découvrir la vérité. Max traque des médicaments rares car l'un de ses collaborateurs a contracté le COVID.

Max se rend dans le Connecticut pour ramener Luna à New York mais devine que c'est peine perdue quand il la voit avec ses grands-parents. Bloom prend des mesures pour que son personnel se sente en sécurité au travail pendant que Reynolds intègre le service de Cardiologie.

Lorsque Sharpe remarque que l'approvisionnement en sang de l'hôpital est dangereusement bas, Max concocte un plan pour sortir New Amsterdam de cette impasse. Reynolds se rend compte qu'il a une ou deux choses à apprendre de Bloom tout en faisant la paix avec son nouveau poste.

Max est en mission pour éradiquer le racisme systémique à New Amsterdam. Bloom traite une patiente qui lui rappelle que les choses ne sont pas ce qu'elles paraissent. Sharpe est débordée alors qu'elle s'occupe d'une affaire de famille. Reynolds essaie de garder son sang-froid tout en traitant un père et son fils.

C'est la journée nationale du dépistage du VIH et Max a offert des soins gratuits à tous les patients séropositifs qui viennent à New Amsterdam. Bloom et Reynolds s'opposent sur leurs manières de soigner. Iggy attend avec impatience le retour d'un ami. Sharpe fait une découverte.

Max est obligé d'examiner les inégalités dans le travail des minorités pour les femmes de couleur. Bloom doit faire face à des urgences surchargées. Sharpe aide le Dr Agnes Kao à établir un diagnostic déchirant. Reynolds fait l'expérience de quelque chose de nouveau dans son travail.

Reynolds reçoit une offre dramatique. Max parcourt l'hôpital après avoir égaré son alliance. Iggy envisage un sérieux changement de vie. Bloom apprend une nouvelle qui pourrait changer la vie de Leyla.