一个家庭女教师被主人要求剪短头发、穿蓝色衣服、背对窗户而坐等做一些奇怪的事，女教师渐渐发现了一些不同寻常的现象，偷窥自己的陌生男人、关着人的屋子、主人的怪异举动、凶猛的大狗……这些都让她感到惊惧和好奇。最终在福尔摩斯的帮助下一切谜团都解开了。

福尔摩斯介绍哥哥迈克罗夫特给华生认识，而迈克罗夫特又介绍一个朋友予他们认识。这个朋友懂得希腊语，突然一天被人请做翻译，但对方却要求他为一位被禁锢的人做翻译，他认为事态可疑，于是向福尔摩斯请教。福尔摩斯经过调查后，发现一宗谋财害命的凶手案将要发生，凶徒欲杀了该名人士然后侵吞他妹妹的财产。

凌晨，诺伍德发生大火，富有的户主一位当地有名的建筑商尸骨无存。火灾现场的大致情况如下：卧室的床无人睡过。保险柜门敞开，有激烈格斗的迹象，有少量血迹及沾血的橡木手杖一根。之前曾上门拜访建筑商的年轻律师成为最大嫌疑人并被警察逮捕。当然，福尔摩斯有他独到的见解，他坚定地认为：凶手另有其人，而且他已经找到!

一位医生得到陌生人的资助，得以自行挂牌行医，但该名赞助人奇怪得很，一直住在医生的楼上，又十分害怕陌生人，不过多年来医生与赞助人都相安无事，最近有病人偷在家中走动，令赞助人变得歇斯底里，于是向福尔摩斯请教。福尔摩斯上门后发现让该名赞助人有很多隐瞒，故此不能插手。过了数天，该名赞助人被人谋杀，福尔摩斯才得知该名赞助人曾经私吞赃款赃，故有人装成病人入内杀他。

1890年秋季，华生医生前往拜访福尔摩斯，从而得悉长了一头红发的当铺商人杰贝兹·威尔逊遇到的奇怪事件。两个月前杰贝兹当铺的伙计文森特·斯波尔丁告诉他关于红发会的消息，按照文森特的说法，红发会是依照美国一名红发百万富翁的遗嘱设立，用遗产的利息让红头发的男子有个舒适的差事。所以只要入选，就可以只干很少工作，每年拿到二百英镑的津贴。杰贝兹随后参加了有许多人参与的申请并中选，他要完成的任务是每天上午十点到下午两点在一个指定房间里抄写《大英百科全书》，期间绝对不得离开。杰贝兹对这个任务觉得奇怪，但还是接受了。随后的两个月杰贝兹认真抄写，几乎已经抄完了所有A开头的词条。但是，当他周六去上班时，发现一张卡片钉在门上，写着“红发会已经解散”，他觉得震惊，随后又发现红发会负责人的地址和名字也是编造的，这让他来求助福尔摩斯。福尔摩斯询问了伙计文森特的情况，得知他是在一个月前被雇佣的，人很灵巧，却只要一半的薪水，其爱好是喜欢在当铺周围拍照。随后福尔摩斯和华生前往当铺附近调查，不断的敲打人行道，并借问路为名和伙计见了面。之后福尔摩斯联系了当铺附近的银行负责人和苏格兰场警官琼斯，深夜守候在银行中的地下金库中，当文森特（实际上是惯犯约翰·克莱）从当铺到银行的地道里出现之时，抓住了他和他的红头发同伙，即红发会的那位负责人。

然而，幕后最终主使者莫里亚蒂却对福尔摩斯的再三阻挠感到气愤，他决定要制作一个对福尔摩斯不利的阴谋。

被法国政府邀请的福尔摩斯，前往巴黎去破获卢浮宫的《蒙娜丽莎》被盗案，不想此案竟然是莫里亚蒂所为，几天后，莫里亚蒂找到贝尔街221号，与不愿意合作的福尔摩斯下了“战书”，情愿与福尔摩斯展开殊死搏斗，最后两人双双坠入瀑布中，“葬”身在了无底的深渊。

一起杀人案件让华生感觉到了福尔摩斯对于侦探界的重要性，在从现场回到自己家的路上，华生更加的想念福尔摩斯，却无意中巧遇一位年迈的收藏书籍的老先生。老先生跟随华生回到别墅，在戏剧性的一段对白后中，华生发现这位老先生竟然是化妆后的福尔摩斯。当时福尔摩斯只是藏身起来，却因为害怕莫里亚蒂教授的党羽追杀会牵连无辜，所以藏匿起来了。而在当时发生的那起案件是莫里亚蒂手下的塞巴斯蒂恩·莫兰上校，他是从在房间外射杀死者的，福尔摩斯利用一个和自己一模一样的蜡人作诱饵，成功的抓捕了他。从而结束了自己的流亡生涯，重新回到了贝克街221号!

格兰其庄园发生了一起凶残的谋杀案，唯一的证人昏迷不醒，警方毫无头绪只好请福尔摩斯协助。当福尔摩斯抵达现场后，证人已然苏醒，并指认凶手为恶名昭著的大盗三人组，警方草草结案。翌日，大盗三人组于美国落网，因此排除了其于一日之前在英国本土犯下罪行的可能性。福尔摩斯再度应邀前往现场调查，凭借案发现场的细枝末节，找到了真凶。

一位国会重臣遗失了一份机密文件，首相因此向福尔摩斯求助。福尔摩斯锁定了三名国际间谍，其中一名在调查期间离奇身亡，福尔摩斯愈发肯定此人与遗失的文件有关。由于这份影响深远的文件久久未现踪迹，福尔摩斯深信该文件仍在死者手上。于是他前往死者住处调查，发现一名女子曾借故进入凶杀现场。经过一番波折，福尔摩斯找到了该名女子并说服其交出文件。

福尔摩斯初成为侦探时，他的一位大学同学向他求助，指家中的管家偷看家族文件，原本想将他即时革辞，后念到他多年贡献，给他一星期的时间。但只过了三日，该管家却离奇失踪了。福尔摩斯问同学管家偷看什么文件，同学将该文件交予福尔摩斯，福尔摩斯认为文件有可能是一副藏宝图，于是到同学家中根据文件的指引寻找，最终在文件指示的藏宝地点找到英国国王的王冠及管家的尸首。

华生前往鸦片馆寻找友人，却意外遇到了福尔摩斯，后者受托寻找失踪的奈维尔·圣克莱。圣克莱夫人有天在街上看见丈夫奈维尔，但一转身他就消失无踪，她丈夫原本所待的地方，只找到他的衣物以及一名乞丐。于是那名乞丐被逮捕，但是他拒不开口。福尔摩斯经过一夜的沉思，剔除了所有不可能的情况，终于解开了谜团。

一名贵族子孙于著名的修道院公学离奇失踪，校长向福尔摩斯求助。孩子失踪时，一名老师亦同时不见，众人一致认为该名老师带走了孩子。福尔摩斯与华生沿着疑似的逃跑路线一路调查，于中途找到了该名老师的尸体。随着调查的深入，他们发现这件事可能与贵族的秘书有瓜葛。最终他们顺藤摸瓜，解开了谜团并找回了孩子。

有人在一家商店及两户居家住户中连续打碎了三座拿破仑的半身像。这引起了福尔摩斯的兴趣。在第四座半身像被破坏之际，福尔摩斯有了头绪，并放出假消息，将水搅混。接着福尔摩斯与华生前往半身像的产地进行调查。最后雷斯垂德、福尔摩斯以及华生三人将歹徒当场抓获。