Das Team der Doom Patrol hat keine Lust mehr, in Doo Manor Däumchen zu drehen, und so entscheidet sich die Gruppe dazu, einen kleinen Ausflug ins Nachtleben der Stadt zu machen, während ihr Anführer The Chief (Timothy Dalton) gerade nicht da ist. Dieser anfangs harmlos erscheinenden Trip hat jedoch schreckliche Konsequenzen. So trifft die Truppe zum Beispiel auf den mysteriösen, aber sehr mächtigen Mr. Nobody (Alan Tudyk).

Nachdem Mr. Nobody (Alan Tudyk) Niles Caulder (Timothy Dalton) geschnappt hat und Cloverton, Ohio dem Erdboden gleichgemacht wurde, untersucht die Doom Patrol einen mysteriösen Fall um einen Albino-Esel, der in Wirklichkeit das Tor zu einem anderen Universum ist. In diesem hat wiederum Mr. Nobody die absolute Kontrolle. Das Team begrüßt darüber hinaus ein neues Mitglied: Cyborg aka Vic Stone (Joivan Wade), der zur Hälfte Mensch, zur Hälfte Maschine ist, aus Detroit stammt und ein kompliziertes Verhältnis zu Niles Caulder hat.

Die Doom Patrols reisen nach Paraguay, wo sie dem Nazi-Doktor, der Mr. Nobody (Alan Tudyk) erschaffen hat, auf die Schliche kommen und die Verbindung zwischen The Chief (Timothy Dalton) und den zwei Verbrechern aufdecken.

Willoughby Kipling verpflichtet die Doom Patrol, ihm dabei zu helfen, eine nihilistische Sekte aufzuhalten und den Weltuntergang zu verhindern.

Da die Apokalypse schon in vollem Gange ist, muss die Doom Patrol mit einem unwahrscheinlichen Verbündeten zusammenarbeiten – und einem sehr besonderen Mops –, um den Weltuntergang zu verhindern.

Jane, Larry und Rita besuchen eine Schule, wo sich die originale Doom Patrol zur Ruhe gesetzt hat. Währenddessen kommen sich Cliff & Vic über ihre gemeinsamen Vater-Probleme ein wenig näher.

Nach einem Gewaltausbruch von Cliff begibt sich das Team in eine Art selbstangeleitete Gruppentherapie und wächst dabei tatsächlich etwas stärker zusammen.

Eine empfindsame, gender-queere Straße namens Danny, wird von dem geheimen „Büro für Normalität“ verfolgt. Danny braucht Niles’ Hilfe, doch stattdessen kommen Vic und Larry.

Jane zieht sich in „den Untergrund“ zurück, einen Ort, der sich tief in ihrem Geist verbirgt. Dort trifft sie auf die Verkörperungen ihrer verschiedenen Persönlichkeiten und die Traumata ihrer Vergangenheit.

Vic und Rita begegnen einem gefährlichen Mann, dem „ Bartjäger“, der vom Büro für Normalität beauftragt wurde, Niles Caulder zu finden.

Während Larry seinen einstigen Geliebten John besucht, reisen Cliff und Rita ins Land der Alligatoren, um Cliffs Tochter Clara wiederzutreffen, und Vic macht sich Sorgen um sein Betriebssystem.

Vic wird auf der Ant Farm gefangen gehalten, und sein Vater entwirft einen Plan, ihn mit Hilfe der übrigen Doom Patrol zu befreien. Natürlich geht dabei einiges schief.

Die Doom Patrol versucht, Flex Mentallos Erinnerungen und Fähigkeiten wiederzuerwecken, während sich Rita ihren Selbstzweifeln stellt, und Larry erkennt, wie sehr er an Negative Spirit gebunden ist.

Mit der Hilfe von Flex und Danny der Straße, dringt die Doom Patrol in den Weißraum ein, um den Chief vor Mr. Nobody zu retten. Aber Nobody macht ihnen einen Vorschlag, den sie kaum ablehnen können.

Nach dem Geständnis des Chiefs gehen die Mitglieder der Doom Patrol im Finale der Staffel getrennte Wege. Doch Mr. Nobody hat einen neuen Plan, und sie müssen noch einmal eingreifen.

Als Folge der dramatischen Ereignissen auf Doom Manor wurden die Mitglieder der Doom Patrol auf Miniaturgröße geschrumpft – außer Larry. Der baut für die Gruppe ein Modell von Doom Manor, indem die verkleinerten Superhelden ein neues Zuhause finden. Während sie dort ihrer bisherigen Beschäftigung nachgehen, sucht Larry nach einem Weg, um seine Mitstreiter wieder in ihre normale Größe zurück zu verwandeln. Doch nach ersten missglückten Experimenten nimmt er die Hilfe von Willoughby Kipling an. Im Gegenzug muss er seinen lebensverlängernden Talisman abgeben.

Die Gruppe muss erfahren, dass Niles sterben wird. Auf der Suche nach mehr Zeit zeigt er Rita ein Stück Kontinuinium, ein Mineral aus einem Meteor, das die Zeit beugen kann. Zudem erzählt er ihr von dessen Entdecker Dr. Tyme, der nach dem Kontakt mit Kontinuinium den Verstand verlosen hat und die verschiedensten Zeitalter besucht hat. Mithilfe seines Stücks des Minerals kann Niles die drei, Rita, Jane und Cliff, zu Dr. Tyme schicken – in eine Rollschuhdisco.

Cliff entschließt sich dazu, mit Jane zu seiner Tochter Clara zu fahren und sie über seine Vergangenheit aufzuklären. Unterdessen erhält Jane von Dr. Harrison ein Ultimatum gestellt, doch sie weigert sich. Niles erhält eine Einladung von dem Mörder Red Jack, der sich von Schmerz ernährt und sich mit Niles und Rita in einem extradimensionalen Palast trifft. Dorothy lässt sich auf ein gefährliches Spiel ein.

Die Nachbarn Dannyzens geben auf Manor eine Party, um Danny wiederzubeleben. Die Party nimmt erotische Ausmaße an, während Vic und Janes Persönlichkeit Scarlot Harlot erscheint, bittet Rita Flex um Hilfe mit ihren Kräften und lässt einen Sexdämon erscheinen. Einzig Hammerhead kann schlimmeres verhindern.

Während Cliff zuletzt Probleme mit seiner Hand hatte, entwickelt Niles eine Möglichkeit, wie Cliff Berührungen wieder fühlen kann, doch das braucht Zeit. Larry wird von seinem Sohn eingeladen, das Treffen entwickelt sich jedoch überraschend mit dramatischen Folgen. Unterdessen lernt Dorothy neue Freunde kennen, doch Baby Dolls Eifersucht bringt die gesamte Gruppe in Gefahr.

Doom Manor erhält Besuch von Caulders altem Forschungsteam, eine Gruppe zeitloser Astronauten die sich The Pioneers of the Uncharted nennen. Während sich Dorothy für den Tod von Baby Doll schuldig fühlt und Doom Manor verlässt, findet Cliff Janes bewusstlos vor und versucht Dorothy zurückzuholen. Unterdessen verliert Rita wegen einer Rolle in einem kleinen Theaterstück ihre Fassung und Larry macht die Bekanntschaft von Valentina „Moskau“ Wostok.

Cliff findet einen Weg zurück nach Manor, während Caulder ins nördliche Yukon-Territorium reist, um nach Dorothys Mutter Slava zu suchen. Vic bringt unterdessen Roni zu Doom Manor und trifft dort auf Larry, Rita und Miranda. Als in Manor ein mysteriöses Paket mit dem White Space-Gemälde eintrifft, werden die kleinen Kreaturen Scants freigesetzt, die Larry, Vic und Roni Gedanken negativ beeinflussen. Miranda versucht sie zu retten.

Als Kipling eine Warnung vor einem katastrophalen Ereignis von Bunberry erhält, kontaktiert er Caulder, der Dorothy sogleich aus der Stadt in Sicherheit bringt. Doch als sie eine Vision vom dem Kerzenmacher hat, verheimlicht sie es gegenüber ihrem Vater. Inzwischen beginnen sich die Kräfte des Kerzenmacher in der realen Welt zu manifestieren. Jane bringt Larry nach Arkansas, um ihr zu helfen, einen unschätzbaren Gegenstand zu finden.

Bevor die Doom Patrol die Welt vor dem Kerzenmacher retten kann, müssen sie sich zunächst einmal ihren längst vergessenen imaginären Freunden stellen. Das Team kommt in Doom Manor zusammen, um gegen ihre eigenen imaginären Freunde anzutreten, die vom Kerzenmacher erschaffen wurden. Doch der Kampf endet nicht so wie geplant und es liegt nun an den Doom Patrols, ihre Kräfte zu bündeln und sich gegen den Kerzenmacher zu stellen.

Die Doom Patrol hat zum Staffelauftakt einen tragischen Verlust zu beklagen.

Cliff, Jane, Vic und Rita nehmen eine wohlverdiente Auszeit.

Die Dead Boy Detectives helfen der Doom Patrol im Jenseits.

Die neuerdings untote Doom Patrol versucht sich in Selbstverbesserung.

Rita deckt eine überraschende Verbindung zu Madame Rouge auf.

Rita hat mit dem Büro für Normalität zu kämpfen.

Madame Rouge spürt Gefahr im Verzug und versucht, die Gruppe zu warnen.

Vic, Cliff, Jane und Larry durchleben ihre beschämendsten Momente erneut.

Rouge bemüht sich um ihren alten Platz in der Bruderschaft des Bösen.

Im Staffelfinale ist die Bruderschaft des Bösen ihrem Ziel so nah wie nie.