Le Docteur Shaun Murphy traite un patient atteint d'une nouvelle maladie évolutive, de nature imprévisible, mais également différente de tout ce que l'équipe a eu l'occasion de traiter auparavant. La Docteure Claire Brown continue de surmonter son chagrin, toujours sous le choc de la mort du Docteur Neil Melendez.

Shaun a du mal à trouver un équilibre entre ses peurs et ses inquiétudes, quant à la possibilité de mettre en danger la santé de Lea, alors qu'il aimerait tant être auprès de la femme qu'il aime. Claire cherche un moyen de pleurer la mort de Melendez. Park et Mia discutent de leur avenir ensemble.

Avec plusieurs candidats en lice à la résidence de Saint-Bonaventure, la Docteure Audrey Lim, cheffe du pôle de chirurgie, charge les Docteurs Shaun Murphy, Claire Browne et Alex Park d'encadrer les six meilleurs candidats résidents de première année et d'en retenir uniquement quatre. Alors que leurs internes de première année les suivent pour la journée, Shaun et Park rencontrent Andrews afin de discuter d'une opération difficile, prévue chez une patiente mineure. Plus tard, Shaun critique Lea en public, par inadvertance, plutôt persuadé d'être en train de la complimenter, tout en discutant des avantages et des inconvénients de la chirurgie controversée. Ailleurs, la Docteure Morgan Reznick demande l'aide de Claire et Lim pour une consultation.

La patiente de la Docteure Morgan Reznik et du Docteur Shaun Murphy, enceinte de jumeaux, souffre. Ils sont obligés de débattre, avec une décision finale que personne ne veut prendre. Pendant ce temps, Shaun demande à Lea de se réinstaller chez lui, malgré ses réserves. Ailleurs, Morgan et Alex s'envoient des piques affûtées. Morgan lui proposera tout de même une solution d'aide, plutôt étonnante de sa part.

Le Docteur Shaun Murphy remet en question sa décision de donner de l'autonomie aux nouveaux résidents lorsque l'un des diagnostics erronés de son interne a des conséquences désastreuses. Pendant ce temps, la Docteure Claire Browne, le Docteur Alex Park et la Docteure Jordan Allen traitent une patiente souffrante d'un kyste rompu, affectant les fonctions clés de son cerveau. Ailleurs, la Docteure Morgan Reznick et le Docteur Alex Park se lient en évoquant leurs relations ratées.

Alors que la cheffe de la chirurgie, la Docteure Audrey Lim, lutte pour faire face aux traumatismes émotionnels résiduels des prises en charge médicales de la COVID-19, elle rencontre un jeune vétéran de guerre aux prises avec un syndrome de stress post-traumatique. Après avoir discuté de son cas avec l'équipe, la Docteure Claire Browne suggère un traitement radical qui pourrait l'aider. Pendant ce temps, encore sous le choc de la perte récente du patient de son mentoré de première année, le Docteur Shaun Murphy déclare qu'il ne veut plus enseigner aux nouveaux résidents. Ailleurs, une patiente excentrique, ayant un don très spécial, divertit l'équipe.

La Docteure Morgan Reznick découvre que la richesse de son patient et son obsession de prolonger sa vie, à tout prix, représentent un mélange dangereux, qui pourrait finir par coûter plus cher qu'il ne peut se le permettre.

L'équipe soigne une adolescente, gymnaste, qui souffre de complications à la suite de son entraînement intensif. Pendant ce temps, Shaun rencontre les parents de Lea, pour la première fois.

La Docteure Audrey Lim est défiée par les circonstances uniques entourant la grossesse d'un homme transgenre, atteint d'une tumeur cérébrale agressive. Le Docteur Shaun Murphy rêve qu'il embrasse une interne en radiologie et se pose beaucoup de questions sur les relations amoureuses. Ailleurs, après avoir mal diagnostiqué une patiente, pour ne pas avoir cru sa parole, la Docteure Claire Browne fait une découverte déconcertante sur certaines pratiques à l'hôpital.

Lorsque l'hôpital est frappé par une cyberattaque, menaçant de stopper le fonctionnement de machines vitales aux diagnostics des patients, Lea se met au défi de déjouer les pirates informatiques, afin de prouver sa valeur, sans payer la rançon exigée. Morgan doit trouver un foie d'urgence pour une patiente trisomique. La seule solution, difficile à trouver, est de dénicher trois donneurs, compatibles entre eux, qui s'échangeront des organes respectifs. Pendant ce temps, l'équipe traite le cancer d'un survivant du cancer inspirant, célèbre dans le handisport, transformé avec succès en philanthrope, qui cache pourtant un sombre secret.

Après avoir déniché une chirurgie rachidienne incroyablement unique et compliquée, le Docteur Aaron Glassman organise un test pour faire le tri dans les résidents qui auront l'honneur de l'assister dans la salle d'opération, avec l'aide du Docteur Andrews. Pendant ce temps, Shaun et Morgan sont en désaccord sur la manière de traiter une patiente qui est dans le coma depuis 10 années et qui est atteinte d'une tumeur maligne. Lea se fait enlever sa voiture par un individu arnaqueur, gérant d'une fourrière. Elle ouvre les hostilités pour lui ruiner sa carrière, mais Shaun lui montre ce qui est réellement juste. Plus tard, tandis que Morgan et Alex se rapprochent, Lea fait une annonce explosive à Shaun.

Lorsqu'un chirurgien renommé arrive à Saint-Bonaventure pour y être traité, l'enthousiasme de l'équipe est rapidement éclipsé par son comportement condescendent et odieux. Après avoir étudié son cas, le Docteur Shaun Murphy entrevoit chez lui des similitudes avec son trouble du spectre de l'autisme, ce qui a le don de le rendre colérique lorsqu'il le lui fait savoir. En parallèle, Alex et Morgan vont traiter un patient douloureux du visage, au diagnostic méconnu et très difficile à traiter. Pendant ce temps, Shaun et Lea sont obligés de prendre une décision qui changera leur quotidien à jamais et modifiera le cours de leur relation. Plus tard, Alex fait une confession à Morgan, qui lui demande de quitter immédiatement son logement.

Claire est stupéfaite lorsque son père, Miles Browne, absent depuis de très nombreuses années, se présente à l'improviste à sa porte, dans un état de santé un peu douteux, l'obligeant à appeler les secours. Shaun et Asher prennent en charge une danseuse professionnelle, présentant un large traumatisme abdominal. Pendant ce temps, Shaun se sent déconnecté de Lea et du bébé et a du mal à s'adapter, créant une tension dans leur relation. Alex et Morgan se lancent toujours des piques, mais commencent à manifester de la gentillesse, l'un envers l'autre.

Après avoir découvert le sexe de leur enfant à naître, l'enthousiasme de Lea incite Shaun à faire un effort pour être un partenaire plus viable lors de l'accouchement, mais Lea souhaite l'accompagnement d'une tierce personne. Morgan et Asher prennent en charge un patient aux urgences, combattant renommé, star de MMA, présentant un important hématome pectoral, qui cache autre chose. Pendant ce temps, l'équipe traite une pilote des forces aéronavales de la marine nationale, pour laquelle les erreurs diagnostiques de son précédent médecin vont compromettre leurs chances de réussite, lors d'une arthroplastie de la tête fémorale qui leur fera découvrir une autre problématique de santé.

À la suite d'une manifestation politique, l'équipe entame une course contre la montre pour sauver la vie de deux jeunes garçons de moins de 10 ans, blessés par balles, l'un au thorax, avec des plaies multiples, l'autre à la tête, avec des éclats multiples. Lea aide les deux mamans à remplir leur formulaire d'admission et les fait se rencontrer pour se soutenir mutuellement. Cependant, elles ne partagent pas les mêmes idéaux politiques, mais finiront par s'entraider dans cette épreuve. Plus tard, Lea est prise d'un malaise inquiétant.

Shaun lutte dans son rôle de concubin, après que des complications surviennent dans la grossesse de Lea, et se sert de tout son instinct et génie médical afin de la soigner, mais se montre beaucoup trop impliqué émotionnellement. Pendant ce temps, les Docteurs Alex Park, Marcus Andrews et Asher Wolke sont en désaccord sur la manière de répondre aux souhaits d'une personne âgée, désireuse de ne pas être réanimée en cas de décès. Plus tard, Lea et Shaun surmontent une dure épreuve.

La Docteure Claire Brown et l'équipe médicale doivent faire face à des vérités difficiles, dans les lignes qu'ils sont disposées à franchir, lorsque l'une des idoles de Claire, la sénatrice Clark, devient sa propre patiente. Shaun vient travailler, malgré l'épreuve qu'il vient de subir. Alex prend en charge un patient qui se dit avoir une défaillance cardiaque. Au milieu de l'interrogatoire, le chirurgien de l'hôpital San Jose General qui l'a opéré interrompt la discussion, le Docteur Paul Nakano, le mentor du Docteur Andrews. Shaun s'interpose avant l'intervention du patient et explique que le Docteur Nakano a commis une erreur lors de l'opération et qu'il va tuer son patient, ce qui agace le Docteur Andrews, qui lui demande d'aller se reposer.

Shaun et Lea se rendent en voyage dans un camping, à l'improviste, afin d'atténuer leur chagrin, mais le plan de Shaun ne se déroule pas comme prévu. Morgan prend en charge un patient qui s'automédique en s'injectant un sérum maison, élaboré sur la base de champignons hallucinogènes, qu'il fait pousser dans son sous-sol. Claire fait le point avec son père, Miles, sur ses manquements paternels, afin d'aller de l'avant dans leur nouvelle relation. En parallèle, Claire et Asher, assistés de la Docteure Lim, prennent en charge une jeune fille de 12 ans, présentant une pathologie cutanée, très particulière, au niveau cervical. Pendant ce temps, Morgan, Alex et Jordan, assistés du Docteur Andrews, débattent de la meilleure manière de traiter leur patient. Plus tard, Morgan demande à Alex de ne pas s'attacher à elle et l'invite à rencontrer une autre personne.

Partie 1 : l'équipe médicale de Saint-Bonaventure se rend au Guatemala, dans le cadre d'une mission chirurgicale d'aide aux patients d'un hôpital rural. Une fois sur place, l'équipe est confrontée à une petite communauté, qui a désespérément besoin de leur aide. Cependant, la tâche la plus décourageante consiste à identifier les patients qui nécessitent le plus de soins. L'équipe ne doit retenir que 12 interventions chirurgicales et renvoyer toutes les autres personnes. Et tandis que Shaun semble briller au Guatemala, Lea reste perturbée par la perte qu'elle a subie.

Partie 2 : les Docteurs Andrews et Murphy doivent effectuer une chirurgie risquée, sans électricité, lorsque le courant s'éteint soudainement. Pendant ce temps, la relation professionnelle entre la Docteure Audrey Lim et le Docteur Mateo Rendón Osma se renforce, alors qu'ils surmontent ensemble les difficultés de leurs chirurgies. Claire est, quant à elle, très appréciée de l'équipe locale, pour sa justesse dans les prises en charge : ni trop émotive, ni trop distante. Morgan et Alex font un point sur leur relation. Lea et Shaun prennent une décision importante.