New York, 1958, Midge Maisel führt ein perfektes Leben mit Ehemann und Kindern in ihrem schicken Apartment an der Upper West Side. Doch als sie nach einer überraschenden Wendung entscheidet statt Hausfrau Stand-Up-Komikerin zu werden, erscheint das allen außer ihr wie eine verrückte Idee.

Midges Leben gerät ins Trudeln, nachdem Joel sie verlassen hat. Midges und Joels Eltern geraten aneinander, während sie versuchen ihre Familie zusammenzuhalten. Susie drängt Midge wieder auf die Bühne zu gehen und ihre Stimme zu finden.

Nach einer weiteren Verhaftung findet sich Midge in rechtlichen Schwierigkeiten wieder, was sie dazu zwingt sich auf Susies Gewieftheit zu verlassen. Abe geht mit einem interessanten Vorschlag auf Moishe zu. Lenny Bruce bietet unkonventionelle Inspiration für Midges Nummer.

Midge beginnt ihr ehemals perfektes Leben hinter sich zu lassen. Susie zeigt Midge bei einer Tour der New Yorker Comedy-Clubs, wie es läuft. Rose erfreut sich ein bisschen zu sehr an Midges neuen Wohnverhältnissen.

Midge lässt sich auf eine neue Arbeit ein und macht dabei einige skurrile Freunde. Susie widmet sich weiter mit Nachdruck der Aufgabe, Midges Karriere weiterzubringen, muss aber ein paar Rückschläge einstecken. Sowohl Midge als auch Joel erfahren die Kehrseiten ihres neuen Lebensstils.

Midge findet eine andere Art Publikum, für das sie auftreten kann, sehr zu Susies Verärgerung. Abe wird die Erfahrung eines Lebens angeboten. Die Weissmans kommen für ein Familienessen zusammen. Susie beweist endlich ihre Fähigkeiten als Managerin.

Mit Susies Hilfe verpasst Midge im Gaslight ihrem Auftritt den Feinschliff. Abe überrascht die Frauen mit einem Gast zum Abendessen, was Rose auf eine emotionale Talfahrt schickt. Während Joel auf seine Beförderung hinarbeitet, denkt er sich einen neuen Plan aus. Midge facht eine Kontroverse an, nachdem sie eine große Komikerin getroffen hat.

Im Finale der ersten Staffel kümmern sich Midge und Susie um die Folgen von Midges spontaner Spitze gegen eine berühmte Komikerin. Die Spannungen im Weissman-Haushalt sind noch hoch und Rose macht einige mutige Veränderungen. Midge und Joel kommen für Ethans Geburtstagsparty wieder zusammen.

Im Auftakt von Staffel 2 erobert Midge eine Bühne im Ausland,, während Abe und Rose sich in einer neuen Welt wiederfinden. Susie erlebt, welche Folgen es hat, einen schlechten Ruf im Geschäftsleben zu haben, und Joe muss sich nach seiner Kündigung neu sammeln.

Midge und Susie arbeiten weiter an Midges Standup-Laufbahn, obwohl Midge sich davor scheut, Freunden und Familie davon zu erzählen. Abe und Rose genießen einen neuen Lebenswandel. Joel gibt seinen Eltern ein paar geschäftliche Ratschläge und versucht, die Dinge mit Midge wieder geradezubiegen.

Midge setzt ihre berühmten planerischen Fähigkeiten für Marys großen Tag ein. Joel versucht, die Finanzen von Maisel & Roth zu stabilisieren und findet sich auf einer Schatzsuche wieder. Midges Bühnenshow floriert, doch Susies Finanzen geraten ins Wanken. An der Columbia macht Rose nicht nur angenehme Erfahrungen als Gasthörerin.

Die Weissmans treffen zu ihrem Sommerurlaub in den Catskills ein und versuchen, in wohlige alte Muster zu verfallen. Gerüchte über die Trennung von Midge und Joel sorgen dafür, dass Rose im Liebesleben ihrer Tochter herumstochert. Susie muss ihre Sommerpläne anpassen, um der aufblühenden Karriere von Midge und sich selbst nicht im Weg zu stehen.

Die Sommer-Saison im Steiner Mountain Resort dauert an. Moshe und Shirley schließen sich der Gruppe an, was Abes Frieden empfindlich stört. Susie versucht, sich eines neuen Freundes zu erwehren, ohne im Resort groß aufzufallen. Midge nutzt sofort eine neue Gelegenheit, um bei B. Altman zu beweisen, was sie kann.

Da Abe nun Midges Geheimnis kennt, ist die Anspannung zwischen beiden größer denn je. Der Sommer nähert sich dem Ende, Susie geht voll in ihrer Steiner-Persona auf, und Joel denkt über ein Junggesellen-Dasein nach. Rose nutzt Astrids fragilen Zustand, um mehr überraschende Informationen über Noah herauszubekommen.

Benjamin öffnet Midge die Augen für die New Yorker Kunstszene. Nun weiß sie mehr über Kunst, als ihr klar ist. Die Maisel- und Weissman-Familien treffen sich zu einem spannungsreichen Jom Kippur-Essen am Jahrestag der Trennung von Joel und Midge. Susie wendet sich zögerlich an ihre Familie, da sie deren Hilfe braucht, um ihre Karriere voranzubringen.

Midge und Susie machen sich für ihre erste Tournee bereit, doch die beiden merken schnell, dass sie das vor weit größere Herausforderungen stellt als gedacht. In New York läuft während Midges Abwesenheit alles wie gehabt. Das zwingt sie, sich zu fragen, ob ihr neues Leben es wert ist, das heimelige Dasein aufzugeben.

Susie verschafft Midge ihren ersten Fernsehauftritt, doch der Triumph währt nur kurz, als ihnen klar wird, dass Midge noch immer von ihrer Vergangenheit verfolgt wird. Abe ist immer unglücklicher in seinem Traumjob bei Bell Labs, während Joel weiterhin bis spät abends bei Maisel & Roth in Arbeit ertrinkt.

Midge und Rose fangen an, Midges Zukunft zu planen, während Benjamin versucht, Abe zu beeindrucken. Joel wägt fieberhaft seinen nächsten Schritt ab, während Abe selbst vor ein paar großen Entscheidungen steht. Susie versucht, die Dinge mit Midge wieder ins Lot zu bringen.