I 1958 i New York kører Midge Maisels liv på skinner – hun har en mand, børn og holder elegante middage i familiens lejlighed på Manhattan. Men da hendes liv tager en drejning, må hun beslutte, hvad hun ellers kan – og at gå fra at være hustru til standup-komiker er et vildt valg for alle andre end hende. Den fantastiske fru Maisel er skrevet og instrueret af Amy Sherman-Palladino (Gilmore Girls.)

Efter at Joel har forladt Midge, er hendes liv ved at falde helt fra hinanden, og Midges og Joels forældre strides, mens de forsøger at holde sammen på familien. Susie opfordrer Midge til at indtage scenen igen og finde sin stemme.

Efter endnu en anholdelse opdager Midge, at hun har juridiske problemer, og det tvinger hende til at støtte sig til Susies viden om, hvordan man overlever i storbyen. Abe henvender sig til Moishe med et interessant forslag. Lenny Bruce giver Midge utraditionel inspiration til hendes optræden.

Midge begynder at komme videre efter at have mistet sit engang så perfekte liv. Susie viser Midge, hvordan tingene skal gøres på en rundtur i New Yorks standup-klubber. Rose nyder Midges nyes boligarrangement lidt for meget.

Midge kaster sig ud i en helt ny karriere og får sig nogle excentriske venner undervejs. Susie fortsætter med at kæmpe for Midges karriere, men hun rammes af et par tilbageslag. Både Midge og Joel oplever ulempen ved deres nye livsstil.

Midge finder et nyt publikum at optræde for, til Susies store ærgrelse. Abe bliver tilbudt en alletiders oplevelse. Weissman-familien holder middag sammen, og Susie viser endelig, hvad hun duer til som manager.

Med Susies hjælp får Midge form på sin optræden på Gaslight. Abe overrasker kvinderne med en middagsgæst, hvilket påvirker Rose voldsomt. I sin stræben efter at opnå forfremmelse udtænker Joel en ny plan. Midge udløser polemik efter at have mødt en kendt komiker.

I sæson éts sidste afsnit må Midge og Susie håndtere følgerne af Midges improviserede nedgøring af en berømt komiker. Stemningen er stadig anspændt i Weissman-familien, og Rose foretager nogle dristige ændringer. Midge og Joel er sammen til Ethans fødselsdagsfest.

I anden sæsons premiere, går Midge på scenen foran et udenlandsk publikum, mens Abe og Rose befinder sig i en ny verden. Susie oplever konsekvenserne af at have et dårligt ry i branchen, mens Joel omgrupperer efter at have sagt sit arbejde op.

Midge og Susie fortsætter med at opbygge Midges stand-up karriere på trods af Midges modstand mod at fortælle sin familie og venner om det. Abe og Rose nyder en ny livsstil. Joel tilbyder nogle forretningsråd til sine forældre og forsøger at gøre tingene gode igen med Midge.

Midge sætter sine upåklagelige planlægningsevner på prøve, da hun hjælper Mary med hendes specielle dag. Joel forsøger at holde økonomien stabil hos Maisel & Roth og ender med en skattejagt. Midges stand-up karriere blomstrer, men Susies økonomi får et hug. Tilbage på Columbia finder Rose sig ude af sin komfortzone, når hun går til undervisning.

Familien Weissman ankommer i Catskills til deres årlige sommerferie og forsøger at vende tilbage til velkendte mønstre. Sladder om Midges og Joels separation får Rose til at blande sig i sin datters kærlighedsliv. Susie tilpasser sine sommerplaner i et forsøg på at holde sin og Midges karrierers momentum i gang.

Sommersæsonen på Steiner Mountain Resort fortsætter, og Moishe og Shirley slutter sig til gruppen, hvilket forstyrrer Abes fred. Susie forsøger at holde afstand til en ny ven og samtidig holde en lav profil på feriestedet. Midge benytter sig af muligheden for at gøre tingene gode igen hos B. Altman.

Med Midges hemmelighed, der nu er afsløret for Abe, er spændingerne mellem dem større end nogensinde. Sommeren nærmer sig slutningen med Susie fuldt fordybet i sin Steiner-persona, og Joel overvejer et liv som ungkarl. Rose udnytter Astrids skrøbelige tilstand for at lære nogle overraskende oplysninger om Noah.

Benjamin åbner Midges øjne for New Yorks kunstscene, og hun ender med vide mere om kunst, end hun havde forestillet sig. Maisel- og Weissman-familierne spiser en spændingsfyldt Yom Kippur-middag sammen på jubilæet for Joels og Midges separation. I mellemtiden går en tilbageholdende Susie til sin familie for at få hjælp til at fremme sin karriere.

Midge og Susie gør sig klar til deres første roadtrip og lærer hurtigt, at dynamikken på en turne er mere udfordrende, end de havde regnet med. Tilbage i New York er det forretning som normalt, mens Midge er væk, hvilket får hende til at spekulere på, om hendes nye liv er værd at ofre sit hjem for.

Susie skaffer Midge hendes første optræden på tv, men deres sejr er kortvarig, når de indser, at Midge bliver straffet for hendes fortid. Abe er i stigende grad ulykkelig i sit drømmejob hos Bell Labs, og Joel fortsætter med at drukne i arbejde i sene aftener hos Maisel & Roth.

Midge og Rose begynder at planlægge Midges fremtid, mens Benjamin forsøger at imponere Abe. Joel er stresset over sit næste skridt, mens Abe selv har nogle store beslutninger foran sig. I mellemtiden forsøger Susie at glatte tingene ud med Midge.

Midge performs at a USO show ahead of touring with Shy while Susie learns the ins and outs of contract negotiation. Abe and Rose grapple with their new financial situation. Joel finds the perfect spot for his new club until he discovers the space isn't as it appears.

Midge struggles with Susie taking on a new client. Joel meets a mystery girl, Mei, who is as frustrating as she is intriguing. Abe initiates a new project with a group of young beatniks. Midge and Joel deal with their divorce.

Rose and Abe move into less than desirable new digs. Midge struggles with her act as Shy's tour kicks off. Joel and Mei spark a connection.

Joel visits Midge in Vegas. Rose and Abe struggle as they adjust to their new life. Susie scores a big win for her new client.

Midge runs into an old friend in Miami. Abe grows frustrated with his beanik friends while Rose reaches her breaking point with Shirley.

Abe and Rose find respite from Queens while visiting Midge. Joel and Mei squabble over a liquor license for the bar. Midge helps Shy out of a scrape.

Midge and Susie head back to NYC and hustle for work. Abe is elated when someone publishes a piece he wrote. The Maisels gather for the bris of Astrid's baby.

Joel readies his club for its grand opening. Midge asks Moishe for a favor. Susie suffers a loss and turns to an unexpected source for help. Midge learns a hard show business lesson.

Midge returns with a new game plan after getting kicked off Shy Baldwin's tour. Joel is too successful for his own good. Susie finds a creative way to get the cash she needs.

Midge has Abe and Rose over for dinner. Shirley tries to find Joel a new wife. An unexpected cab ride leads to new opportunities.

Midge runs into an old friend at work. Susie finds out she has a close friend. Abe’s job gets personal. Rose’s matchmaking business draws attention.

Midge establishes new rules. Susie gets a leg up from old friends. Abe has more in common with Asher than he thought.

Susie hones her managerial style. Rose’s professional skills land her an incredible opportunity. Midge and Susie take advantage of some high society perks.

Word of Midge’s act is spreading. Imogene gets a new job and a new name. Sophie just wants to help.

Abe forgets his tobacco. Joel raises a glass with Moishe. Midge learns firsthand about America’s bicameral system of legislature.

Midge and Joel debate Greek mythology. Susie finds a second phone line. A blizzard brings unexpected consequences.

Midge worries about her future while Susie has a light-bulb moment.

It’s Midge’s first day at her new job. Anybody know The Caisson Song?

Midge’s mouth gets her in trouble at work and Abe obsesses over a mistake.

Susie ropes Midge into performing in an industrial musical.

Midge lands in hot water after a corporate gig goes south.

Susie is honored at the Friars Club.

Abe takes Midge’s place at Parent-Teacher Day.

A royal visitor at The Gordon Ford Show gives Midge a chance to shine.

The very last episode of the series.