어린 시절부터 요괴라고 불리는 부류를 볼 수 있었던 나츠메 타카시. 이 때문에 주위에서 따돌림을 당하고 혼자 있는 것이 익숙해져 있었다. 어느 날, 요괴에게 쫓기다 숨어든 신사에서 복고양이에 깃든 요괴를 만난다. ‘마다라’라는 이름의 이 요괴는, 요괴들이 나츠메를 할머니인 나츠메 레이코로 착각하고 있으며 이름을 돌려받기를 원한다는 사실을 알려준다. 레이코의 유품인 ‘우인장’에는 요괴들의 이름이 적혀있는데, 이것은 레이코가 요괴들과 승부를 벌이다 패배한 요괴들의 이름으로 레이코와 주종관계의 계약을 맺은 일종의 명부였던 것이다. 나츠메는 ‘우인장’에 적힌 요괴들의 이름을 돌려주기로 결심하고, 요괴 ‘마다라’가 깃든 고양이 ‘야옹선생’은 나츠메가 죽으면 ‘우인장’을 갖기로 약속하고 나츠메를 돕기로 한다.

할머니인 나츠메 레이코의 유품 ‘우인장’을 손에 넣은 나츠메는 경호인 야옹선생과 함께 요괴들에게 이름을 돌려주기로 한다. 그런 나츠메 앞에 이름을 돌려달라며 나타난 츠유카미. 한때 마을 사람들이 자주 찾아와 바치던 공물을 먹으며 지냈던 츠유카미는, 사당을 찾는 사람들의 발길이 끊기자 외로움을 견디다 못해 나츠메를 찾은 것이다. 그러나 츠유카미의 이름이 적힌 우인장의 페이지가 다음 장과 달라붙어, 이름을 돌려주고 싶어도 돌려줄 수 없는 상황이 되었다. 결국 나츠메는 츠유카미, 야옹선생과 함께 츠유카미의 이름과 붙어있는 페이지의 주인공인 또 다른 요괴를 찾아 나선다. 우여곡절 끝에 이름을 되찾은 츠유카미는 유일하게 사당을 찾아준 인간이었지만 얼마 전에 세상을 떠난 하나 씨를 만나게 된다.

요괴에게 이름을 돌려주느라 바쁘게 지내는 나츠메의 앞에 야츠하라에 사는 요괴가 인간을 퇴치해달라며 찾아왔다. 그 인간은 아무 해를 끼치지 않고 조용히 살고 있는 요괴들을 퇴치하며 다닌다는 것이다. 그 무렵, 학교에서는 나츠메를 주시하는 인물인 타누마가 나타난다. 나츠메는 타누마가 최근 야츠하라의 신사로 이사를 왔다는 이야기를 듣고, 요괴를 퇴치하러 다니는 인간이 타누마가 아닌지 의심한다. 그러나 진짜 범인은 타누마가 아닌, 타누마의 아버지로 최근 야츠하라 신사로 이사 온 스님이었다. 스님은 요괴의 기척을 느낄 수 있는 기가 예민한 아들을 위해 단순히 정화를 하고 다녔을 뿐이었지만, 오랜 기간의 수행을 통해 본인도 모르는 사이에 요괴를 퇴치할 정도의 능력을 갖게 된 것이었다. 오해를 풀게 된 나츠메는 자신과 어딘가 닮은 타누마에게 동질감을 느끼고, 친구가 된다.

학급반장인 사사다는 오래된 학교건물의 허물기 전에 마지막으로 담력 테스트를 주최하고, 나츠메는 친구들의 강요에 못 이겨 반강제적으로 이에 참가하게 된다. 그리고 한때 인간을 좋아했던 복신이 욕심 많은 인간에게 붙잡혀와 무서운 요괴 시그레가 되었는데 그 장소가 바로 그 건물이 있던 자리였다는 이야기를 듣는다. 시그레의 이야기를 해준 사사다는 나츠메에게 요괴를 볼 수 있냐는 질문을 하며, 사실은 자신이 그곳에서 신세를 졌던 시그레를 만나고 싶다며 도움을 요청한다. 건물을 허물고 나면 다시는 시그레에게 고마움을 표시할 기회가 없기 때문이다. 한편 담력테스트를 시작하고 얼마 뒤, 반 친구들이 하나둘씩 모습을 감추는데, 나츠메는 인간에게 복수하려는 시그레의 짓임을 알게 된다. 다급히 시그레를 찾은 나츠메는 마음 한 구석에 인간에 대한 애틋함이 남아있는 시그레의 기억을 일깨워주고, 사사다도 마지막의 순간 시그레와 재회한다.

레이코의 유품 속에서 전차표를 발견한 나츠메. 그 표에 씌어진 역에 가보니, 그곳에는 지금껏 레이코를 기다리고 있는 털북숭이 요괴가 있었다. 나츠메는 레이코와 이곳에서 만나기로 약속했다는 요괴 ‘산토’에게 이름을 돌려주고, 자신에게 흘러들어온 기억을 통해 레이코가 산토를 도와주려고 했다는 사실을 알게 된다. 산토는 키리가누마에서 자신에게 화가 난 친구와 화해를 하고 다시 함께 사이좋게 지내기를 바랐는데, 레이코가 도와주기로 했던 것이다. 나츠메는 할머니가 못다 한 일을 하기 위해, 산토와 함께 약속의 장소인 키리가누마로 향한다. 그리고 드디어 호수에서 미쿠리라는 요괴를 만난 산토는 미쿠리와 화해를 하고 사이좋게 산으로 향한다.

낚시를 하려고 친구들과 함께 댐이 있는 호수를 찾은 나츠메는 수몰되어 폐허가 된 후타바 마을을 보게 된다. 그리고 돌아오는 길에 뭔가의 충격으로 의식을 잃는다. 후타바 마을을 나온 요괴가 나츠메에게 달라붙었던 것이다. 이 요괴는 가뭄으로 잠시 지상에 올라온 마을이 다시 물밑바닥으로 가라앉기 전에 멀리서나마 만나고 싶은 인간이 있다며 도움을 요청했다. 원래 제비였던 요괴는 자신에게 따뜻한 손길을 내밀어준 인간을 잊지 못하고, 단 한번이라도 그를 만나보고 싶었던 것이다. 나츠메의 도움으로 수소문 끝에 은인을 만나게 된 제비. 그러나 상대방은 제비의 모습도 보지 못하고 아무 얘기도 듣지 못한다. 어쩐지 안타까운 마음이 들었던 나츠메는 제비를 돕기 위해 요괴 축제에 참가해 위험천만한 게임에 도전한다. 그리고 야옹선생의 도움으로 우승을 하여 하루 동안 인간이 될 수 있는 유카타를 얻어 제비에게 선물하고, 인간의 모습으로 둔갑한 제비는 은인을 만나러 마을축제로 향한다.

학교에서 공부합숙을 떠난 나츠메는 숲 속에서 다른 요괴들에게 괴롭힘을 당하고 있는 꼬마 여우요괴를 도와준다. 엄마를 잃고 혼자 지내던 꼬마여우는 처음에는 겁을 먹고 도망쳤지만, 곧 자신을 도와준 나츠메에게 호감을 갖게 된다. 그리고 나츠메가 우인장을 갖고 있다는 사실을 알고, 자신의 이름을 우인장에 적어 부하로 삼아달라고 조른다. 그러나 꼬마여우가 정을 붙이게 될 것을 걱정한 나츠메는 꼬마 여우를 달래고, 합숙을 마치고 집으로 돌아온다. 얼마 뒤 나츠메가 보고 싶어진 꼬마여우는 배불리 먹을 물고기를 잡아다 달라는 어느 요괴의 부탁을 들어주고, 인간으로 둔갑할 수 있는 약을 받는다. 자신이 살고 있는 산을 떠나 씩씩하게 길을 나선 꼬마여우는 드디어 나츠메를 만나게 된다.

어느 늪에 반딧불이를 구경하러 온 나츠메와 야옹선생. 나츠메는 그곳에서 늪을 하염없이 바라보고 있는 한 남자와 그의 곁에 있는 요괴를 보게 된다. 나츠메를 쫓아온 요괴는 그 남자가 오래전 요괴를 볼 수 있는 인간이었는데, 어느 날 갑자기 요괴를 보지 못하게 되었다고 말한다. 그리고 매일 늪을 찾던 남자에게서도 사랑에 빠진 반디 요괴를 갑자기 볼 수 없게 되고 오랜 세월동안 그녀를 잊지 못해 괴로워했다는 사연을 듣는다. 남자는 긴 방황 끝에 사랑하는 여자를 만나 결혼을 하게 되었다며, 마지막으로 늪을 찾아왔다고 이야기했다. 반디 요괴는 남자를 떠나보내기 전에 단 한번이라도 그를 만져보고 싶어, 다시는 요괴의 모습으로 되돌아올 수 없음에도 반딧불이로 돌아가 그에게 마지막 빛을 전한다.

어느 날 갑자기 나츠메 앞에 나타난 ‘나토리’라는 남자. 그는 인기 배우인 동시에, 은밀하게 요괴를 퇴치하러 다니는 퇴치인이었다. 나토리는 나츠메도 요괴를 볼 수 있으며 강력한 요력을 가졌다는 것을 알고, 나츠메에게 자신의 일을 돕지 않겠냐고 제안을 한다. 그러나 나츠메는 나토리에게서 요괴를 증오하는 마음을 엿보고 제안을 거절한다. 한편 나토리가 의뢰를 받고 퇴치하려 했던 요괴는 어린 시절의 나토리가 우연히 도와준 적이 있었던 요괴 히이라기였다. 히이라기는 인간들에게 붙잡혀와 곳간을 지키라고 명령을 받았는데 유일하게 자신에게 상냥하게 대해준 나토리를 잊지 않고 그를 위해서라면 기꺼이 퇴치를 당하겠다고 마음을 먹는다. 그리고 마지막 순간, 히이라기의 저주를 풀어준 나토리는 어린시절의 기억을 떠올리고 히이라기는 자진하여 나토리의 수하 요괴가 되기로 한다.

갑자기 나타나 나츠메의 육체를 요구하는 우산을 든 요괴 아카가네. 아카가네는 온몸이 가루가 되어 무너져 내리는 병에 걸린 ‘아사기’를 위해 나츠메의 몸을 빌려달라고 고집을 부렸다. 아사기는 이소즈키 숲에서 미부 님을 위해 비파를 연주하는 미모의 악사였는데, 무서운 병에 걸리자 우산 하인이었던 아카가네와 숲을 떠나 떠돌아다닌 것이다. 그러다가 아카가네가 아사기의 목숨이 얼마 남지 않았음을 알고 나츠메의 몸을 빌려, 마지막으로 다시 한번 미부 앞에서 연주를 하게 해주려고 했던 것이다. 그리고 아카가네는 미처 나츠메가 허락도 하기 전에 아사기의 영혼을 나츠메에게 넣어버리고, 결국 나츠메도 이 둘을 돕기로 한다. 나츠메와 아카가네는 비파를 만들기 위해 숲을 다니며 재료를 구해 우여곡절 끝에 비파를 완성하고, 아사기는 미부 님이 아닌, 자신을 돌봐준 아카가네를 위한 비파연주를 시작한다.

나츠메와 싸우고 집을 나가버린 야옹선생. 한잔 하러 찾은 숲에서는 중급요괴들이 야옹선생에 대한 불만을 토로하고 있었다. 한바탕 행패를 부려 요괴들을 혼내준 야옹선생은 이번에는 여고생으로 둔갑하여 나츠메의 친구인 니시무라와 기타모토를 끌어들여 패밀리레스토랑과 게임센터를 전전한다. 한편 나츠메는 야옹선생의 빈자리를 느끼고, 야옹선생을 찾아 나서고, 어느새 소문이 돌았는지 야옹선생이 없는 틈을 노려 우인장을 빼앗으려는 요괴가 나츠메에게 접근한다. 그러나 야옹선생이 이를 놓치지 않고 요괴를 쫓아내고 나츠메가 기다리고 있는 집으로 돌아온다.

어느 날, 개구리 한 마리를 쫓아 숲으로 발을 들인 나츠메는 그곳에서 다른 요괴를 잡아먹는 악귀를 본다. 나츠메는 필사적으로 도망을 쳤지만 악귀에게 붙잡혔던 팔에 통증을 느낀다. 그리고 어찌된 일인지 그 자리에 멍이 생기더니 점점 커지는 것이었다. 그것은 닷새 인장이라는 표시로 닷새 후에 악귀에게 잡아먹히게 된다는 저주였다. 게다가 닷새를 기다리기에 조바심이 난 악귀는 그림자 요괴를 보내 나츠메를 쫓게 만들고, 점점 힘이 세진 그림자 요괴는 집 안으로까지 들어와 나츠메를 압박했다. 요괴가 집안까지 들어오자 자신을 돌봐주는 후지와라 부부에게 피해가 갈 것을 우려한 나츠메는 급기야 집을 나와 숲에서 노숙을 하며 닷새 동안 악귀를 피하기로 결심한다. 그리고 레이코와 인연이 있었던 요괴 히노에의 도움으로 악귀에게 잡아먹히는 위기의 순간을 모면하게 된 나츠메는 무사히 닷새인장의 저주로부터 풀려나게 된다.

우연히 타누마와 부딪힌 야옹선생. 요괴를 보지는 못해도 기척을 느끼는 타누마는 말을 하는 야옹선생을 보고 놀라고, 뒤늦게 나타난 나츠메가 자초지종을 설명한다. 그리고 셋은 가을축제가 열리는 마을로 향하게 되고, 축제 소식을 들은 꼬마여우도 나츠메를 만나기 위해 가을축제가 열리는 마을로 찾아온다. 한편 히이라기와 함께 마을에 들른 나토리는 위기에 빠진 꼬마여우를 구하고, 히이라기가 남아서 소중한 주머니를 잃어버린 꼬마여우를 도와준다. 어렵사리 꼬마여우와 재회한 나츠메는 타누마, 야옹선생과 함께 불꽃놀이를 구경하며 깊어가는 축제의 밤을 즐긴다.