어려서부터 요괴가 보였고 그로 인해 주위에서 소외되었던 나츠메 타카시. 타카시는 경호원을 자처하는 요괴 야옹 선생과 함께 할머니 레이코의 유품 “우인장”에 쓰여 있는 요괴들의 이름을 되돌려주면서, 다정한 후지와라 부부와 친구들 사이에서 자신의 자리를 찾아간다. 그러던 어느 날 나츠메는 재앙을 알린다는 요괴 카게쟈완이 뛰어다니는 것을 목격한다. 나츠메는 겨우 손에 넣은 소중한 장소를 지키기 위해 요괴와 얽히지 않겠다 다짐하지만 우연히 만난 노파 요괴를 돕게 된다.

이름을 돌려달라며 나츠메 앞에 나타난 여자 요괴. 환상의 세계 “우키하루”의 주민이라는 그 요괴는 고향에 돌아가기 위해 오라버니를 찾고 있다고 말한다. 한편 야옹 선생은 이전 야츠하라에서 독기를 뿜고 다니던 요괴가 부활했다는 소문을 듣는다. 레이코에게 져서 긴 잠에 빠져들었다는 그 요괴 또한 “우키하루”의 주민이었다. 그때 아버지가 부재 중인 타누마의 집에 요괴가 나타난다.

니시무라, 키타모토와 하교하던 중 만난 옛 동급생 시바타. 그는 요괴가 보이는 나츠메의 비밀을 발설할 것처럼 나츠메를 위협한다. 시바타에게 이끌려 옆 마을 공원에 간 나츠메는 그곳에서 무라사키라는 여고생을 만난다. 그 여고생에게 마음이 있던 시바타는 나츠메에게 그녀가 인간인지 아닌지 묻고 싶었던 것이었다. 바보 같다며 웃어넘긴 나츠메였지만 그날 밤 무라사키가 요괴로 나오는 꿈을 꾸는데….

중간고사도 끝나고 친구들과 함께 외곽에 있는 미술관에 놀러 가기로 한 나츠메. 전철에서 바라본 풍경이 왠지 낯이 익다 했더니, 친척집을 전전하던 어린 시절에 잠시 거쳐갔던 곳이었다. 갑자기 어린 시절의 기억을 떠올린 나츠메는 추억의 장소에 가보기로 마음 먹는다.

탸누마와 함께 타키의 집 창고 정리를 돕게 된 나츠메. 창고에는 요괴를 연구하던 타키 할아버지의 물건들이 쌓여있었다. 나츠메는 그 중 액막이 기모노가 한 벌 사라졌다는 걸 눈치채지만 친구들에게 말하지 못한다. 그때 타키의 할아버지를 알던 요괴들이 나타나, 그 기모노가 낡은 인형 요괴이며 봉인될 때 흩어진 팔다리를 찾고 있다고 알려준다.

사당에서 피를 흘리며 쓰러져 있는 요괴들을 목격한 나츠메. 기모노를 입은 자에게 습격을 당하지만, 날개 요괴의 도움으로 무사히 탈출한다. 상대는 요괴의 피를 빼았는 엽기적인 적. 도와달라는 요괴의 말에 동요하던 나츠메도 범인이 인간일지 모른다는 말에 더 이상 모른 척하지 못 하는데….

요괴의 피를 빼앗아가는 사람과 그를 막으려는 나츠메. 어느 날 퇴치사인 마토바를 만나게 된다. 나토리의 일을 도와줄 겸 사건을 조사하던 나츠메는 마토바에게 잡혀 가게 되고 그곳에서 요괴의 피는 다른 거물 요괴의 봉인을 풀기 위해 사용된다는 것을 알게 된다. 나츠메는 거물 요괴를 찾아나서는데….

자신을 거두어준 시게루 아저씨와 같이 도예교실을 가게 된 나츠메. 하지만 마토바의 화살에 맞아 상처를 입은 야옹 선생이 걱정이 된다. 그때 나타난 히에이에게서 여행지에 요괴의 상처에 잘 듣는, 롱초라는 풀이 있다는 이야기를 듣고 야옹 선생도 같이 데리고 가기로 한다. 한편, 나츠메가 가기로 한 도예교실은 강해져서 나츠메를 도와주고 싶다고 생각하는 꼬마 여우가 살고 있는 곳이었다.

가방 안에서 굴러 나온 작은 돌멩이가 소리를 내자 히에이가 창 밖으로 차버렸지만 나츠메는 불길한 예감에 사로잡힌다. 한편 나츠메가 다니는 학교는 학교 축제 준비를 시작하고 이에 나츠메도 친구들과 같이 바쁜 나날을 보낸다. 그러던 중 한 여학생이 나츠메에게 그 돌을 전해주는데….

숲의 나무 위를 살펴보던 나츠메의 눈에 빛나는 뭔가가 들어간다. 순간 누군가가 다가오는 듯한 기척과 함께 돌풍이 불지만, 곁에 있던 타누마가 나츠메를 감싼다. 그 후 타누마는 감기에 걸렸다며 나츠메를 피해 다니고, 학교에서 흙을 파는 등 수상한 행동을 보인다. 그리고 타누마를 쫓던 나츠메의 눈이 아프기 시작한다.

나츠메 앞에 나타난 또 하나의 요괴. 그의 목적은 이름의 반환이 아니라, 나츠메이다. 요괴는 나츠메가 후지와라 부부의 집에 오기 전에 만난 적이 있었고, 나츠메의 외로움과 슬픔을 마음에 들어하며, 자신이 나츠메 옆에 있겠다고 했었다. 하지만 나츠메는 후지와라 부부의 집으로 가길 원하는데….

기말시험이 끝나고 나츠메와 친구들은 놀러 갈 계획을 짜느라 정신이 없다. 그러던 중 어릴 때 했던 놀이에 대한 이야기가 나오고, 나츠메는 늘 구경만 했던 그림자 밟기라는 놀이를 생각해낸다. 한편 집에 돌아간 나츠메를 기다리고 있는 건 술 맛이 좋아지는 날이라며 파티를 하자는 요괴들. 요괴들은 나츠메에게 인간들의 놀이를 하자고 하는데….