Un uomo si sveglia su un'isola al largo di Seattle, nudo, disorientato e senza alcuna memoria di chi lui stesso sia né di qualsiasi evento della sua vita fino a quel momento. Oltre ad assumere il nome "John Doe" (appellativo che nella cultura statunitense viene utilizzato per indicare un uomo la cui reale identità risulta sconosciuta) il misterioso protagonista sembra avere accesso alla totalità della sapienza umana, dal codice sorgente dell'MS-DOS alle più elaborate conoscenze di statistica avanzata (doti che mostra subito nella puntata pilota) al contempo però John non ha la capacità di vedere i colori, la sua vista infatti si limita al bianco e al nero.

Nello sviluppo della serie John cercherà di indagare sul suo passato e di mettere insieme tutti i pezzi del puzzle della sua vita che man mano vengono a galla a partire da una strana cicatrice circolare che si ritrova sul petto (la cui forma è simbolo della serie). Mentre va alla ricerca della sua identità perduta John collabora con il dipartimento di polizia di Seattle nelle indagini più complicate in cui la sua "onniscienza" si rivelerà fondamentale.

Ma qualcosa di molto più oscuro si cela dietro l'identità di John Doe dal momento che un'organizzazione segreta chiamata la "Fenice" sembra non smettere mai di tenere sotto controllo ogni sua mossa.