Après un drame familial, Bryan Mills, un ancien des forces spéciales, est recruté - contre son gré - par la CIA pour mener des missions périlleuses. Il va tenter de neutraliser Carlos Mejia, chef d'un cartel. Bryan Mill prend tous les risques. Déterminé à venger sa soeur, il n'hésite pas à affronter les situations les plus périlleuses.

Lors d'un dîner dans un restaurant, un sénateur décède brutalement, suite à ce qui semble être une crise cardiaque. Très vite, il s'avère que l'homme a été empoisonné. De retour sur le terrain, Bryan se penche sur cette nouvelle affaire. Au cours de cette mission, il va tenter de déjouer une conspiration tout en ne perdant pas de vue sa vengeance personnelle.

Bryan et son équipe partent à la recherche d'un terroriste présumé qui a été enlevé. Ils mettent au jour un vaste complot au sein de leur gouvernement. Suite à un contrôle médical, Christina reçoit de mauvaises nouvelles sur son état de santé. Elle demande de l'aide à son ami Harry. Asha, quant à elle, voudrait que Bryan arrête de faire une fixation sur Mejia.

Riley veut à tout prix découvrir la vérité au sujet d'un médicament qui serait à l'origine du décès de vétérans de l'armée. Cette quête semble liée à son histoire personnelle. Riley parvient à convaincre son contact de lui remettre un ordinateur contenant des fichiers compromettants. Mais la fille de ce dernier est kidnappée afin de servir de monnaie d'échange.

Victime de chantage, Christina exige que des documents sensibles soient rapatriés de Zurich afin d'éviter une prétendue catastrophe économique et politique. Pour les récupérer, il faut braquer le coffre-fort d'une banque. Malheureusement, l'opération tourne mal… Pendant ce temps, Asha réalise qu'elle a eu tort de faire confiance à Elena.

Les membres de la CIA organisent le départ d'un agent du renseignement russe qui entend les rejoindre. Mais la petite amie de cet homme compromet l'opération. Celle-ci, enceinte, est en effet l'épouse d'un dangereux colonel. L'exfiltration prend également une tournure plus complexe, les Russes ayant toujours un temps d'avance sur l'équipe qui se retrouve contrainte à l'improvisation.

Bryan est enlevé alors que l'équipe s'efforce de contrecarrer l'opération de trafic d'armes de Mejia. Il compte sur son entraînement d'agent d'élite du renseignement pour s'en sortir. L'équipe lance une mission d'urgence pour le secourir.

L'équipe porte assistance à une espionne israélienne qui montre les premiers signes de la maladie d'Alzheimer et qui est prise pour cible par ses collègues. Christina craint de connaître un jour un destin similaire, car elle se sent menacée par son agence.

L'ODNI est forcé de livrer Mejia au FBI, mais s'empare des plans du Cartel visant à détourner le transfert. Comme John et Rem travaillent à bloquer le transfert, Bryan prend des mesures extrêmes pour garder Mejia sous sa garde.

Le FBI menace de retirer son commandement à Christina. De leur côté, Bryan et John lancent une opération de la dernière chance pour empêcher les associés de Mejia de traverser la frontière.