Etter å ha opplevd en personlig tragedie, drar Bryan Mills ut på hevntokt for å ta en hensynsløs kartellsjef. I mellomtiden rekrutterer et hemmelig amerikansk etterretningsteam, ledet av Christina Hart, Bryan til å bli agent.

Etter flere uker med venting får Bryan endelig muligheten til å jobbe i felten. Det påfølgende oppdraget avdekker en uhyggelig konspirasjon rundt en embedsmanns død. I mellomtiden kommer Hart i kontakt med en mann fra fortiden hennes.

Bryan og teamet leter etter en mistenkt terrorist som har blitt kidnappet, og dette fører til at de avdekker et komplott i deres egen regjering.

Rileys insistering på å avdekke sannheten bak et dødelig narkotisk stoff gitt til krigsveteraner, fører til at barnet hennes blir kidnappet.

Christina beordrer henting av sensitive dokumenter i Zürich for å forhindre økonomisk og politisk katastrofe.

ODNI blir bedt om å legge til rette for avhoppingen til en russisk FSB-agent, men agentens gravide kjæreste gjør teamets planer vanskeligere.

Under teamets forsøk på å hindre en Mejia-våpenoperasjon, blir Bryan kidnappet. Mens han benytter sin ODNI-trening til å overleve, prøver teamet å utføre en dristig redningsaksjon.

ODNI hjelper en israelsk spion med tidlig Alzheimers sykdom som blir forsøkt drept av sitt eget byrå.

ODNI tvinges til å utlevere Mejia til FBI, men får snusen i kartellets planer om å kapre utleveringen.

Mens FBI truer med å fjerne Christina som sjef, leder Bryan og John an i en fordekt operasjon for å stoppe Mejias kumpaner før de kan krysse grensen.