L'ancien agent du MI6, Russ Taylor, recrute Mac, Riley, Bozer, Matty et Desi, les anciens membres de la Fondation Phoenix, pour traquer une arme biologique qui devrait être utilisée par une mystérieuse organisation pour une attaque dévastatrice contre une grande ville américaine...

Le général John Acosta recrute MacGyver. Il le charge de voler un projet hautement classifié d'un laboratoire militaire, afin de trouver des failles dans sa sécurité. Mais lorsqu'on découvre que le général planifiait une attaque, Phoenix doit l'arrêter avant que l'arme ne soit téléchargée. Pendant ce temps, MacGyver doit essayer de sauver la fille et le petit-fils du général, qui ont été kidnappés...

A bord de leur jet, MacGyver et l'équipe tombent sur un avion privé dont le pilote, qui volait avec son jeune fils, a été victime d'une crise cardiaque. Mac et Desi montent à bord de l'avion en plein vol et découvrent que cette urgence médicale avait été préméditée...

Dans un village d'Allemagne, une explosion a eu lieu dans un bâtiment. MacGyver découvre qu'elle est due à une bombe à retardement défectueuse datant de la Seconde Guerre mondiale. Il en découvre une seconde sur les lieux. Avec Riley, ils tentent de l'extraire et de la désamorcer. Pendant ce temps, Desi vient en aide à une des victimes, coincée dans les décombres, tandis que Russ est préoccupé par le rôle de Bozer dans l'équipe...

Afin de trouver les principaux acteurs de Codex et ainsi leur supprimer leur source de revenus, qui leur permet de truquer les matchs de foot, Desi infiltre une équipe de football. Il réussit à démasquer le joueur corrompu qui travaille avec l'organisation fantôme. L'équipe découvre que "Le Marchand" va assister à une réunion avec Titan, le chef de l'organisation.

Lorsque le premier amour de Russ, Emilia, est kidnappée par les mêmes rebelles qu'il a combattus durant les années où il était sous contrat en tant que militaire privé, il emmène l'équipe de Phoenix dans une petite ville pour la sauver et la débarrasser définitivement des rebelles.

Un double rendez-vous tourne au chaos lorsque Mac et Desi sont témoins d'un meurtre à l'arrière d'un restaurant. Alors qu'ils s'efforcent à trouver le tueur, Riley essaie de cacher à son nouveau petit ami le secret de son travail et de celui de ses amis.

Après que Le Superviseur ait failli être tué dans un attentat à la bombe, il recrute Mac pour l'aider à trouver le poseur de bombe présumé, Mason. Cependant, lorsque ce dernier leur révèle qu'il n'a pas posé la bombe, les trois font équipe pour retrouver Codex, l'organisation fantôme qui a mis cela sur pied. Mac rencontre également sa tante, Gwendolyn.

Alors que les amis de Mac l'entourent pendant sa période de deuil, le réseau électrique de Los Angeles est pris en otage lors d'une attaque avec demande de rançon qui entraîne un black-out dans toute la ville. Qui plus est, l'équipe découvre que le code utilisé a été écrit par Riley il y a maintenant des années.

Lorsque Mac est placé dans un état second pour l'aider à se souvenir des preuves clés trouvées dans le laboratoire secret de Nikola Tesla, qui pourraient mettre fin au complot meurtrier du Codex, il rencontre Nikola Tesla, Alexander Graham Bell, Thomas Edison... et sa mère.

Mac est placé dans une fausse cellule de prison avec un des meilleurs agents du Codex, The Merchant, afin de gagner sa confiance et obtenir des informations sur leur prochain coup.

L'équipe de Phoenix est à jamais transformée lorsque la tante de MacGyver, Gwen, lui parle de famille et de ses liens tout en convaincant Mac et Riley de rejoindre Codex. De plus, Matty et Russ font part de leurs inquiétudes au sujet de Codex à la Maison Blanche.

Mac et Riley sont sous couverture, ils espèrent mettre fin à l'organisation de l'intérieur, mais leur mission est interrompue lorsque Russ, Desi et l'équipe de Phoenix se mettent en route pour empêcher Codex de faire exploser une arme de destruction massive qui vise Mac et Riley. De plus, l'équipe découvre la véritable raison pour laquelle Russ a acheté la Fondation Phoenix.