L'ex agente dell'MI6 Russ Taylor recluta gli ex membri della Fenice Mac, Riley, Bozer, Matty e Desi per dare la caccia a un'arma biologica che dovrebbe essere usata da una misteriosa organizzazione per un attacco devastante a una grande città degli Stati Uniti. Al termine della missione la squadra si riunisce alla fondazione Fenice che riprende la sua attività di un tempo.

Il generale del Dipartimento della Difesa John Acosta recluta MacGyver per rubare un progetto altamente classificato da un laboratorio militare al fine di trovare difetti nella sua sicurezza. Ma quando viene scoperto che il generale sta pianificando un attacco usando l'arma, la Fenice deve fermare Acosta prima che l'arma venga caricata.

MacGyver e il team salgono a bordo di un aereo a metà volo quando il pilota ha un attacco di cuore e scoprono che l'emergenza medica era intenzionale.

Mentre MacGyver lavora rapidamente per salvare i sopravvissuti da un edificio crollato in Germania, scopre una nuova minaccia per la sicurezza: una bomba inesplosa di 1.000 libbre della seconda guerra mondiale nascosta sotto le macerie.

Nel tentativo di trovare i membri principali della Codex e tagliare i fondi per le partite truccate, Desi si reca a Milano e si infiltra sotto copertura in una squadra di calcio femminile per trovare la giocatrice corrotta che lavora con l'organizzazione ombra. Dopo la morte della giocatrice, farà in modo di prendere il suo posto nel giro di corruzione, anche se questo potrebbe costarle la vita.

Quando il primo amore di Russ, Emilia viene rapita dagli stessi ribelli con cui ha combattuto durante i suoi giorni di contractor militare privato, lui porta la squadra della Fenice in una città piccola e povera per salvarla e liberare la città dai ribelli per sempre.

Un doppio appuntamento precipita nel caos quando Mac e Desi assistono a un omicidio nel retro del ristorante, e mentre lavorano per trovare l'assassino, Riley cerca di mantenere il segreto sul "lavoro quotidiano" di lei e dei suoi amici col suo nuovo fidanzato, Aubrey.

Dopo che Oversight non viene per poco ucciso in un attentato, lui recluta Mac per aiutarlo a trovare il sospetto attentatore, Mason. Tuttavia, quando Mason rivela di non aver piazzato la bomba, i tre si uniscono per rintracciare la Codex, l'organizzazione ombra di cui fa parte Gwendolyn Hayes, cognata di James MacGyver e zia di Mac.

Mentre gli amici di Mac lo circondano durante il suo periodo di lutto, la rete elettrica di Los Angeles viene presa in ostaggio da un attacco hacker che ha provocato un blackout in tutta la città e il team scopre che il codice utilizzato è stato scritto da Riley anni fa.

Quando Mac viene messo in uno stato di sogno per aiutarlo a ricordare le prove chiave trovate nel laboratorio segreto di Nikola Tesla che potrebbero fermare il piano mortale della Codex , incontra Nikola Tesla, Alexander Graham Bell, Thomas Edison e sua madre.

Mac viene collocato in una falsa cella di prigione con uno dei migliori agenti del Codex, Il Mercante , al fine di ottenere la sua fiducia e ottenere informazioni sulla loro prossima mossa.

La squadra della Fenice cambia per sempre quando la zia di MacGyver, Gwen, gli mette in testa l'importanza della famiglia e dei legami e convince Mac e Riley a unirsi alla Codex. Inoltre, Matty e Russ riportano le loro preoccupazioni sulla Codex alla Casa Bianca.

Mentre Mac e Riley sono sotto copertura nella Codex, sperando di fermare l'organizzazione dall'interno, la loro missione viene interrotta quando Russ, Desi e il team della Fenice si muovono per impedire alla Codex di far esplodere un'arma di distruzione di massa, con Mac e Riley presi nel mirino. Inoltre, il team scopre il vero motivo per cui Russ ha acquistato la Fenice.