Als der ehemalige Elitesoldat Chad Jackson in Los Angeles Amok läuft, wird der Fall Riggs und Murtaugh übertragen. Nicht zuletzt, weil Riggs ja selbst bei den Navy Seals war und sich daher vielleicht in die Psyche des Täters versetzen kann. Schon bald stellt sich heraus, dass Jackson wegen seiner Kriegstraumata in einer Spezialklinik für Veteranen behandelt wurde, und zwar von dem dubiosen Dr. Cox, der schon bald darauf ermordet aufgefunden wird. Wie sich herausstellt, hatte Jackson bei Dr. Cox an einer klinischen Studie teilgenommen, bei der ein neues Medikament getestet wurde, das schwerwiegende psychische Nebenwirkungen auslöst und vermutlich auch die Ursache für Jacksons Amoklauf war. Als Riggs und Murtaugh sich bei Gaius Pharmaceuticals, dem Auftraggeber der Studie, einfinden, begegnet ihnen dort auch Chad Jackson – und der hat vor, das riesige Firmengebäude seiner Peiniger in die Luft zu sprengen …

Als Riggs und Murtaugh wieder mal einen Mord untersuchen, stellt sich heraus, dass das Opfer ein Bekannter von Doc Cahill war. Und mehr als das, denn eine Befragung von Maureen ergibt, dass es sich bei dem Toten sogar um ihren neuen Freund handelt. Die nun folgenden Ermittlungen sind nicht ganz einfach für die Riggs und Murtaugh, denn es ist beiden äußerst unangenehm, im Privatleben der Therapeutin herumzuschnüffeln. Und das betrifft Riggs und Murtaugh gleichermaßen, denn bald wird klar, dass auch Murtaugh sich vor nicht allzu langer Zeit in Behandlung bei Doc Cahill befunden hatte. Doch es hilft nichts, denn der Mörder muss so schnell wie möglich gefasst werden, da er es nun offenbar auch noch auf Maureen Cahill selbst abgesehen hat..

Während des Fluges einer Privatmaschine werden die Passagiere von einem Betrüger beraubt. Der Täter kann mit einem Fallschirmsprung noch während des Fluges flüchten. Riggs und Murtaugh werden mit den Ermittlungen in diesem besonderen Fall beauftragt. Bei den Nachforschungen stellt sich heraus, dass der Räuber mit der Beute seine Tochter finanziell versorgen wollte, da er bald sterben wird. Was er nicht voraussehen konnte: Er ungeschliffene Diamanten geraubt hat, hinter welchen nun eine gewalttätige Bande her ist.

Vor den Augen von Leo Getz und Trish wird der Anwalt Gene Nakahara von einer Autobombe getötet. Gene war in einen Kartell-Fall involviert und plante, für den Bürgermeisterposten zu kandidieren. Riggs und Murtaugh finden heraus, dass er Riggs’ Schwiegervater Ronnie Delgado im Gefängnis besuchen wollte, um über alte Zeiten zu sprechen. Diese alten Zeiten scheinen Genes direkten Konkurrenten um das Amt, Sean O’Brien, zu betreffen …

Als Riggs und Murtaugh am Tatort eines Einbruchdiebstahls inklusive Mord ermitteln, finden sie eine alte Baseballjacke, die offenbar vom Täter getragen wurde. Zu Murtaughs Entsetzen handelt es sich bei dem Kleidungsstück aber zweifelsfrei um seine heißgeliebte Baseballjacke aus der Collegezeit, die er vor kurzem feierlich Tochter Riana geliehen hatte. Als Riana von ihrem verständlicherweise nun im Panikmodus befindlichen Vater diesbezüglich verhört wird, muss sie zugeben, die Jacke leichtfertigerweise kürzlich ihrer neuen Freundin Phoebe geliehen zu haben, die mit dem zwielichtigen Nachwuchsgangster Tyler zusammen ist. Und dessen Befragung bringt die Ermittler schnell auf die Spur einer Bande von schwerbewaffneten Kriminellen, die offenbar ein Faible für wilde Schießereien haben.

Cole und Murtaugh untersuchen in ihrem aktuelle Fall das Ausrauben von Schließfächern. Dabei wird er mit seiner Vergangenheit ein weiteres Mal konfrontiert, als sein ehemaliger Mentor Tom Barnes beunruhigende Nachrichten überbringt. In der Zwischenzeit gerät Murtaugh mit Trishs neuem Kunden Louie Gutierrez alias „The Gute“ und holt sich Baileys Hilfe, um sie zu überprüfen.

Als Cole und Murtaugh einen Fall untersuchen, bei dem ein Vater und eine Tochter die mexikanische Grenze überqueren, decken sie am Ende ein großes Problem mit der California Boarder Patrol auf. In der Zwischenzeit bereitet Trish ihre Kandidatur für den Staatsanwalt vor und muss sich Teilen ihrer Vergangenheit stellen, bevor sie ihren Weg ins Rampenlicht der Medien finden.