Een Chileense drugsproducent, de chemicus Cockroach, brengt zijn product naar de Colombiaanse smokkelaar Pablo Escobar. DEA-agent Steve Murphy bestrijdt drugs in Bogota.

De communistische radicale groep M-19 werkt de drugsbarons tegen, en Murphy's nieuwe partner Peña leert hem de kneepjes van het vak binnen de Columbiaanse ordehandhaving.

Murphy wordt geconfronteerd met zeer diepgaande corruptie bij de overheid wanneer hij samen met Peña probeert om de politieke ambities van Escobar te ontwrichten.

Ondanks een nieuw uitleveringsverdrag stopt de VS meer geld in de strijd tegen het communisme, wat nieuwe uitdagingen creëert voor Murphy en Peña in de jacht op Pablo.

Pablo's extreme methodes leiden ertoe dat de drugshandelaars op voet van oorlog staan met Carillo en de regering. Peña probeert zijn getuige, Elisa, te beschermen.

Peña en Carillo komen dichter bij Gacha, terwijl Murphy pro-uitleveringskandidaat Gaviria probeert te beschermen tegen een beruchte moordenaar die banden heeft met Pablo.

Pablo duikt onder als het politieke tij zich tegen hem keert, maar hij vindt een manier om terug te slaan. Murphy en Peña krijgen eindelijk de CIA zover om hen te helpen.

Een tragische vergissing dwingt de regering om van tactiek te veranderen in de strijd tegen Pablo. Maar Pablo wordt geconfronteerd met grotere bedreigingen van binnenin zijn rijk.

De jacht op Pablo lijkt voorbij nadat hij een deal heeft gesloten met de regering, maar Murphy en Peña, en het Cali-kartel, hebben andere plannen.

Pablo's activiteiten in de gevangenis zetten de regering aan tot extreme actie. Murphy en Peña worden geconfronteerd met hun eigen situatie.