Supergirl y Clark unen sus fuerzas ante una nueva amenaza que ha surgido en National City. Por otro lado, Alex se siente marginada mientras la familia de Kara se encuentra en la ciudad.

Supergirl combate a una banda de criminales que posee tecnología alienígena. El equipo descubre que Cadmus está usando a los criminales en una misión secreta. Además, Mon-El comienza a trabajar en CatCo.

Armek, un Marciano Blanco, aterriza en National City con la intención de llevarse de vuelta a M’gann a Marte para castigarla por traidora. Hank y Supergirl llegan a la conclusión de que la mejor forma de mantener a salvo a M’Gann es llevarla al DEO. Sin embargo, cuando se revela que Armek cambió de forma a M’gann y ahora está suelto en el edificio, el equipo se da cuenta de que podría haberse disfrazado como cualquiera de ellos.

Después de que Metallo escape de prisión y libere a Lillian Luthor, la policía culpa a Lena por su huida y la arresta. Pese a las abrumadoras evidencias, Kara rechaza creer que su amiga es culpable y pelea para limpiar el nombre de Lena. Algunos flashbacks revelan cómo Lena llegó a ser una Luthor. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer día de San Valentín juntas.

Cuando Mr. Mxyzptlk, un ente mágico, aparece en la Tierra y declara su amor por Kara, ella intenta deshacerse de él rápidamente, pensando que es inofensivo. Sin embargo, él decide que es un desafío y empieza a crear el caos en National City. Mon-El ha visto seres como Mr. Mxyzptlk en Daxam y sabe cómo de peligrosos pueden ser. Él y Kara discuten sobre cómo deshacerse de Mr. Mxyzptlk, tensando aún más su relación. Mientras tanto, Alex y Maggie celebran su primer Día de San Valentín juntas.

Cuando un alienígena ataca National City, Supergirl y el DEO descubren que el alienígena es un Phorian, una raza generalmente pacífica con poderes telekinéticos. Guardian consigue una pista de la dirección del Phorian pero en vez de encontrarse con el culpable se encuentra con un niño asustado llamado Marcus. Marcus solo confía en James así que depende de Guardian detener los ataques en la ciudad. El plan de Rhea escala.

Un ladrón, que tiene poderes psíquicos, ataca Ciudad Nacional e inmoviliza a sus víctimas recurriendo a sus peores miedos; James y Lena se encuentran en un callejón sin salida.

Morgan Edge culpa a la bomba de Lena cuando varios niños enferman; Kara trabaja junto a Samantha para limpiar el nombre de Lena; Alex y Maggie toman una decisión sobre su relación.

Morgan Edge acusa a Lena de intentar asesinarle y jura que acabará con ella. Lena teme que el odio que siente por Morgan acabe llevándola al lado oscuro de Luthor, pero Kara se ofrece a ayudar a su amiga.

Cuando Tanya, una discípula de Coville, escapa de lo que queda de su culto, le da a Kara y James un diario que podría ser la clave para salvar a Sam. Alguien conoce la identidad de Guardian y amenaza con exponer a James si no hace lo que le piden. James considera lo que significa ser un vigilante negro sin máscara en Estados Unidos.

J'onn descubre que unas armas de calibre especial del DEO han llegado a las calles de National City. Kara toma una gran decisión.

Supergirl descubre el verdadero alcance del nefasto plan de Selena para la Tierra. Mientras J'onn se prepara para despedirse de su padre, Supergirl, Mon-El y Alura deben trazar un plan para detener a Selena antes de que llegue a la Tierra.

Una impactante noticia causa un gran revuelo en National City. Alex toma el control del DEO y Supergirl trata de capturar a Mercy Graves. En CatCo Kara decide escribir una historia sobre Mercy y le pide a Lena que se la presente.

Ben Lockwood no siempre odiaba a los extraterrestres. A través de una serie de incidentes, y la opinión de su padre anti-alienígena, Ben se transforma lentamente de un profesor de buenos modales en el villano Agente Libertad de hoy.

Pese a celebrar Acción de Gracias, Kara está triste tras su debate televisivo con Ben Lockwood sobre el sentimiento antialien de National City. James y Lena tratan de encontrar el mejor modo de lidiar con los Hijos de la Libertad.

James se adentra en el mundo de los Hijos de la Libertad para intentar conocer al Agente de la Libertad. Supergirl y Manchester Black siguen una pista sobre el paradero del Agente de la Libertad, pero las cosas se tuercen. Lena comienza sus ensayos.

Manchester Black se fuga de la cárcel con la ayuda de su nuevo equipo, The Elite, que está decidido a castigar a las fuerzas antialienígenas. Supergirl hace un doble trabajo mientras intenta aprehender a Manchester Black y a su equipo, así como lidiar con un nuevo y sorprendente desarrollo con Ben Lockwood.

Con Ben Lockwood intentando alterar el movimiento antialienígena y con la Élite tras él, Supergirl se preocupa por la seguridad de todos los estadounidenses, humanos y alienígenas.

Sacado en secreto de prisión debido a problemas de salud, Lex Luthor visita a su hermana, Lena, para pedirle que le ayude a encontrar una cura. Perspicaz como siempre, Lena sospecha de las motivaciones de Lex, pero cuando se enfrente a una situación de vida o muerte, debe decidir qué siente realmente sobre su hermano. Mientras tanto, Supergirl y J’onn se enfrentan a Manchester Black. La hermana de James, Kelly, llega a la ciudad.

Debido al regreso de Lex Luthor, la serie echa la vista atrás para ver qué es lo que ha estado haciendo durante los dos últimos años y cómo sus planes y maquinaciones han afectado a Supergirl y Lena.

Supergirl debe lidiar con las consecuencias destructivas de los injustos planes de Lex. Sorprendida por lo que Lex ha creado, Supergirl enfrenta su mayor desafío hasta el momento.

Kara y Lena van a la Isla Stryker buscando pistas sobre cómo vencer a Lex. En la cárcel Kara intenta hacerse amiga de un preso llamado Steve que podría tener información sobre Lex mientras Lena intenta descifrar los acertijos que Lex les ha dejado.

Kara y Lena se dirigen a Kaznia para capturar a Lex. Sin embargo, Eve Tessmacher pone una trampa para el dúo que podría revelar que Kara es Supergirl. Mientras tanto, Alex recibe una llamada telefónica muy esperada, James practica usando sus poderes, y Ben Lockwood toma una posición peligrosa dentro del DEO.

Kara se enfrenta cara a cara con Hija Roja y luchan en un combate épico. Decidida a descubrir el modo de extraer Harun-El, Lena busca ayuda de una persona inesperada: Lillian Luthor.

Lex Luthor llega a Washington y cita a Lena y Lillian Luthor en la Casa Blanca. Supergirl se da cuenta de que aún hay un modo de detener a Lex y utiliza el poder de la prensa para hacerlo.

Mientras Brainiac yace cerca de la muerte después de intentar detener a Lex, Supergirl y el equipo se disparan para salvarlo, participando en una batalla épica con Gamemnae. Después de vencer a Leviathan, Supergirl dirige su atención a Lex, quien ha usado la plataforma Obsidian para lavarle el cerebro a medio mundo para amarlo y seguirlo a toda costa, sin importar las cosas horribles que haga. Sabiendo lo peligroso que esto hace a su hermano, Lena recluta a todo el equipo (Alex, J’onn, Dreamer, Kelly y Brainiac) para ayudar, pero Supergirl se da cuenta de que la única forma de detener realmente a Lex es sacrificarse.

A medida que las apuestas con Lex aumentan más que nunca, Lena debe decidir hasta dónde está dispuesta a llegar para detener a su hermano. Mientras tanto, Supergirl y el equipo se enfrentan a un desafío diferente a todo lo que hayan enfrentado antes y lleva a Alex a su punto de ruptura.