Kara freut sich auf ihr erstes Date mit James. Als sie jedoch die Nachricht erreicht, dass es auf dem Raumschiff „Venture“ während des Jungfernflugs eine Explosion gab, fliegt sie sofort los. Bei der Rettung des Raumschiffs bekommt sie unerwartet Unterstützung von ihrem Cousin Clark Kent …

Supergirl und Superman haben viel Spaß bei ihren gemeinsamen Einsätzen, was Hank nicht gern sieht. Seiner Ansicht nach nimmt Supergirl ihre Aufgaben nicht ernst genug. Kara und Alex planen einen gemeinsamen Abend mit Clark, der Kara offenbart, dass er wieder zurück nach Metropolis muss. Als in den Nachrichten ein Mann gezeigt wird, der sich von einer Brücke stürzen will, entschließen sich die beiden zu einem letzten gemeinsamen Einsatz.

Kara schleust Mon-El als Praktikant Mike Mathews bei CatCo ein, sodass er mit seiner neuen Identität „undercover“ auf der Erde leben kann. Hier wird unterdessen auch zwischen den Menschen immer mehr mit Alien-Waffen gekämpft, die anders sind als alles, was Kara zuvor auf ihrem Heimatplaneten Krypton gesehen hat. Ein solcher Angriff passiert auch auf einer Gala auf der Kara, Mon-El alias Mike Mathews und Lena Luthor Gäste sind … Alex hat derweil mit einem Gefühlschaos zu kämpfen.

Kara will Mon-El und dessen Kräfte trainieren, aber es kommt durch einen starken Cocktail anders als geplant. Schnell wird klar, dass Mon-Els Grenzen schnell erreicht sind. Diese Erkenntnis macht Kara wütend, da sie viel Potenzial in ihm sieht. Alex versucht sich indes, mit ihren Gefühlen auseinanderzusetzen und bekommt den Rat, sich Kara gegenüber zu öffnen. Diese reagiert völlig unerwartet und bringt Alex damit in eine unangenehme Situation.

Alex und Maggie haben nach den vorherigen Missverständnissen viel zu klären; nach einer Aussprache sind beide zu einer Freundschaft bereit. Während J’onn mit wiederkehrenden Visionen zu kämpfen hat, hält Cadmus-Chefin Lillian Luthor Mon-El gefangen und droht bei jeglichen Fluchtversuchen J’onn zu töten. Diese Situation nutzt Lillian, um Kara zu erpressen. Eine totgeglaubte Person schafft es, Kara und Mon-El im Kampf gegen einen Cyborg doch noch zu retten.

Kara, Alex, Winn, James, Mon-El und Eliza feiern gemeinsam Thanksgiving und wollen einige Geheimnisse ans Tageslicht bringen. Es kommt jedoch anders, denn kurz darauf erliegen in der Alien-Bar sämtliche Besucher einem tödlichen Virus. Auch Mon-El war zu der Zeit in der Bar und schwebt in Lebensgefahr. Währenddessen bleibt für Kara offen, wofür Cadmus ihr Blut brauchen könnte. Das mysteriöse Projekt „Medusa“ scheint eine Schnittstelle dieses und vieler weiterer Details zu sein.

Nachdem Metallo aus dem Gefängnis ausgebrochen ist und Lillian Luthor befreit hat, wird Lena Luthor von der Polizei als Verantwortliche festgenommen. Trotz einer erdrückenden Beweislage weigert sich Kara daran zu glauben, dass ihre Freundin schuldig ist. Sie setzt sich für Lena ein und möchte deren guten Ruf wieder herstellen. Unterdessen hat Alex sich endlich dazu durchgerungen, Maggie der gesamten Bande vorzustellen, und Alex und Mon-El kommen sich doch näher …

Jeremiah Danvers kommt zurück zum DEO, um dort erneut mit den trainierten Agents zu arbeiten – das allerdings ohne jegliches Briefing oder eine genaue Inspektion seiner Person und seiner Fähigkeiten. Cadmus, Alex und Kara sind überglücklich, ihren Vater wieder zu sehen. Als die Familie das mit einem gemeinsamen Essen feiern möchte, kippt die Stimmung deutlich, als ein misstrauischer Mon-El beginnt, Jeremiah über seine plötzliche Rückkehr im Detail auszufragen.

Als Alex sich auf die Suche nach Jeremiah macht, ermittelt Kara bezüglich einer ganzen Serie von Alien-Kidnappings. Unterdessen müssen sich die beiden Schwestern auch eingestehen, dass sie einige Regeln brechen müssen, um einen neuen Komplott zu vereiteln … Um Cadmus zu stoppen muss Kara sich dazu bereit erklären, mit Carr als Supergirl ein exklusives Interview zu führen.

Königin Rhea vom Planeten Daxam versucht, die Weltherrschaft an sich zu reißen und die Erde zu besetzen. Daher wird Supergirl von der Präsidentin damit beauftragt, die Invasion zu stoppen und Rhea auszuschalten. Während Kara mit der Anordnung hadert, tritt plötzlich Cat Grand auf den Plan, die zu vermitteln versucht. Doch der Plan geht nicht auf …

Rhea bedient sich mittels silbernem Kryptonit Supermans Wahrnehmungskraft. Dieser fängt an zu halluzinieren und sieht anstelle von Supergirl seinen Erzfeind General Zod, den er in einem Duell besiegen will. Eine weitere Schlacht fordert Supergirls Kräfte: Sie fordert Rhea ganz im Sinne der Tradition der Daxamites zu einem Einzelkampf heraus. Wird sie sich behaupten können und National City retten?

Kara macht sich große Sorgen: Sie hat erfahren, dass es weitere sogenannte Weltenkiller gibt, die Reign rekrutieren will. Sie muss also schneller sein und diese Wesen vor ihrer Gegnerin aufspüren. Doch das wird nicht leicht. Ihr Team vermutet, dass die Weltenkiller genetische Mutationen aufweisen. Unterdessen fingiert Morgan einen Mordanschlag auf sich, den er Lena in die Schuhe schieben will. Und plötzlich kämpft Lena selbst um ihr Leben, nachdem sie vergiftet wurde.

Kara versucht weiterhin ihr Doppelleben besser zu managen. Dies wird zusätzlich erschwert, als Otis und Mercy Graves den außerirdischen Dr. Voss attackieren. Für J’Onn ist die Attacke eindeutig als Hass-Verbrechen zu werten, das sich in den Anstieg von Alien-Feindlichkeit in der Gesellschaft einreiht. Ein weiterer Angriff des Duos auf Präsident Marsdin kann von Supergirl verhindert werden, doch ein Video des Vorfalls offenbart ein lange gehütetes Geheimnis. Noch ahnt Kara nicht, dass Otis und Mercy im Auftrag des geheimnisvollen „Agenten der Freiheit“ ihre Taten begehen.

Supergirl tut sich mit Alex und Lena zusammen um Eve aufzuspüren. Über Eves Cousine Bitsie spüren sie Eves früheres Labor auf. Dort wird ihnen klar, dass Eve auf James geschossen hat und das Kryptonit-Herz eingesetzt hat, damit Metallo Otis wieder zum Leben erwecken kann. Im Safe stößt Kara auf schwarzes Kryptonit und Lena gesteht, dass es die Basis ihre Forschung darstellt. J’onn verlässt währenddessen den Planeten, nachdem er eine Vision von seinem vater hat. Red Daughter greift das Weiße Haus in der Gestalt von Supergirl an um die öffentliche Meinung gegen sie zu wenden.

Baker hat dafür gesorgt, dass Karas Beweise für die kommende Invasion vernichtet wurden. Vor ihrer drohenden Hinrichtung gelingt Kara die Flucht. J’onn, Brainy und Nia infiltrieren eine Regierungs-Basis um die Aliens, die sich dort aufhalten, zu retten. Dabei geraten sie in Gefangenschaft. Red Daughter taucht in der Gestalt von Kara bei Alex auf, bevor Supergirl eslbst den Kampf gegen sie aufnehmen kann. Baker behauptet Supergirl ausgeschaltet zu haben und versucht ihr die Invasion in die Schuhe zu schieben.

Lex Luthor stellt sich selbst als Held dar, der die kommende Invasion aufgehalten hat. J’onn und Nia werden nach Shelley Island geschickt, wo versklavte Aliens die Zerstörung von Argo vorbereiten, wo Lex Superman vermutet. Kara gelingt es ihre Beweise gegen Lex von Brainy zurück zu erhatlen und stellt ihren Erzfeind öffentlich bloß. Es kommt schließlich zum alles entscheidenden Zweikampf zwischen Kara und Lex.

Nach der Krise muss sich Kara erst einmal an ihr neues Leben auf Earth-1 gewöhnen. Sie stellt fest, dass sie für Lex arbeitet, der nun der Gründer der D.E.O. zu sein scheint. Vier verschiedene Brainiacs-5 tauchen plötzlich auf der Erde auf, können sich aber nicht erinnern, was mit ihnen geschehen ist. Einer von ihnen versucht seine eigene Erde zu retten, die in einer Flasche gefangen ist. Kara, Nia und Brainy erkennen den Ausmaß seines Plans und versuchen ihn zu stoppen. Gamemnae besucht Andrea und gibt sich als Aufsichtsratsmitglied Gemma Cooper aus.

Mxyzptlk kehrt mit einem verlockenden Angebot für Kara zurück. Durch eine Reise in die Vergangenheit könnte sie verhindern, dass ihre Freundschaft mit Lena zerbricht, indem sie ihr rechtzeitig von ihrer Geheimidentität erzählt. Nachdem mehrere Anläufe scheitern, wird Lena von Ben Lockwood gekidnappt.

Lex bemerkt die Veränderungen, die durch die Krise entstanden sind. Zugleich beeinflusst er Lena, bis diese glaubt, dass Supergirl hinter Myriad steckt. Als Lena die Festung der Einsamkeit verlässt, hetzt Morae einen Sun-Eater auf ihre Fersen.

Kara realisiert, dass sie auf die Zusammenarbeit mit Lena angewiesen ist, wenn sie Lex und Leviathan aufhalten will. Nia leidet unter ihren Träumen und fragt sich, was sie zu bedeuten haben. Brainy erkennt, dass es nur eine Möglichkeit gibt, um Lex aufzuhalten.

Als Braniac dem Tod nahe ist, nachdem er versucht hat, Lex Luthor zu stoppen, sind Supergirl und das Team zu Stelle, um ihn zu retten, wobei sie in einen epischen Kampf mit Gamenmae verwickelt werden. Nachdem sie Leviathan besiegt hat, wendet Supergirl ihre Aufmerksamkeit Lex zu, der die Obsidian-Plattform dazu benutzt hat, die halbe Welt einer Gehirnwäsche zu unterziehen, um ihn zu lieben und ihm um jeden Preis zu folgen, egal was für schreckliche Dinge er tut. Da Lena weiß, wie gefährlich dies ihren Bruder macht, bittet sie das gesamte Team um Hilfe, aber Supergirl erkennt, dass der einzige Weg, Lex wirklich zu stoppen, darin besteht, sich selbst zu opfern.

Lena muss herausfinden, wie weit sie gehen würde um ihren Bruder Lex aufzuhalten. Supergirl und das Team müssen sich einer unbekannten Herausforderung stellen, was Alex an ihre Grenze bringt.

Supergirl und ihr Gefolge müssen zu drastischen Maßnahmen greifen, als einer ihrer Liebsten das Opfer einer Entführung wird, für die Nyxly und Lex verantwortlich sind. Eine unverhoffte Verstärkung tritt dem Team bei, um zu helfen.

Kara möchte Lex und Nyxly endgültig aufhalten und erhält dabei Unterstützung von alten Bekannten.