Supergirl po odchodu Supermana na Argo přebírá jeho roli a kromě National City zachraňuje lidi po celém světě. V osobním životě je Kara spokojená a v CatCo dostane na starost novou stážistka Niu Nal. Alex se stala ředitelkou DEO. Snaží se být dobrou šéfkou, no Brainy jako nový člen DEO ji vytáčí. J'onn vede s Fionou podpůrnou skupinu pro mimozemšťany snažících se žít v míru na Zemi. Dvojice zločinců Mercy a Otis zaútočí na mimozemského vědce a z laboratoře ukradnou EMP. J'onn v tom vidí rasový útok z nenávisti, zatímco Supergirl si myslí, že šlo o běžnou loupež.

Po odhalení, že prezidentka Marsdinová je mimozemšťan, vznikají po státech nepokoje. Mercy se podaří získat přístupové kódy k mainframu. V důsledku toho jako první vypadne obrazový induktor Brainaca-5, když se nachází v pizzerii. Jeho pravá podoba zaměstnance vyděsí a chtějí na něj zaútočit. Nia si Brainyho zastane. Lene se mezitím podaří hecknutí zastavit dřív, než stihne spadnout celý systém. Fiona se neukázala v práci. J'onn si je jistý, že se jí něco stalo a pouští se do vyšetřování na vlastní pěst.

Před dvěma lety pracoval Ben Lockwood jako vysokoškolský profesor. Žil si klidným životem s manželkou, synem a otcem, dokud jeho rodinu nepostihla série tragédií. Příchod mimozemšťanů a nových technologií vedl k postupnému zániku rodinné ocelářské firmy. Jeho otec se nechtěl přizpůsobit změnám a Benova snaha, aby jim Lena pomohla, také nepřinesla ovoce. Pak na planetu zaútočili Daxamité a Benova rodina přišla o střechu nad hlavou, se všemi jejich věcmi a vzpomínkami.

Mercy vypustila do atmosféry kryptonit. Aby Supergirl přežila, musí nosit speciální oblek, dokud se nepodaří Lene a Brainymu najít způsob, jak atmosféru vyčistit. Agent Liberty chce zasít v lidech strach a s pomocí mimozemšťanů, které ovládá, zaútočí na policejní stanici. Do National City přichází Manchester Black pátrat po jeho pohřešované snoubence Fioně. S jejím hledáním mu pomáhá J'onn. Události ve městě přinutí Jimmyho se zamyslet, zda by měl znovu na sebe vzít oblek Guardiana.

Díky mimozemskýmu parazitovi je agent Jensen schopen pohltit schopnosti protivníků. Agent Liberty chce s jeho pomocí vyhubit všechny mimozemšťany. Alex se kvůli silnému protivníkovi schopnému zničit Supergirl ocitá pod velkým tlakem a navíc je celé DEO pod dozorem plukovníka Haleyové. Někdo napadl mimozemského léčitele Amadea a vyřezal mu z krku amulet, který ho drží při životě. J'onn a Kara se pouštějí do pátrání, kdo je za tento útok zodpovědný.

Děti svobody vydají manifest plný nenávisti. Alex a Brainy se snaží zjistit, o co jim jde, ale plukovník Haleyová jim vyšetřování zatrhne. Kara se setká s Benem v televizní debatě o právech lidí a mimozemšťanů. James chce zjistit identitu Agenta Libertyho, a tak si dohodne schůzku s Tomem, členem hnutí Děti svobody. I Manchester Black se snaží dostat k šéfovi hnutí, aby se pomstil za smrt Fiony. Lena a Eve pracují na pokusech s kamenem Harun-El, za pomoci kterého chtějí najít lék na rakovinu. Niu trápí narkolepsie.

Supergirl a Manchester Black spolupracují na případě krádeže štěpných tyčí. Supergirl se nelíbí způsoby jejího nového parťáka a vyvstává otázka, zda mu může důvěřovat. James je vězněn Dětmi svobody. Agent Liberty chce, aby odpálil mimozemský památník na Shelley Island. Lena a Eve pokračují v testech s kamenem Harun-El na prvním lidském subjektu. Lena si chce držet od testovaného mladíka Adama odstup, ale jak pokračuje v pokusech, jsou jeden k druhému otevřený v osobních otázkách.

U Nii Nal se začínají probouzet schopnosti pramenící z mimozemského původu. Skrz sny dokáže předvídat budoucnost, díky čemuž ji v případě zásahu může změnit. Nia je z posledního snu vyděšená, protože viděla, jak Agent Liberty v továrně zastřelí ženu. Kara a Brainy vidí příležitost, jak se s pomocí Nii k němu konečně dostat. Když Manchester Black odhalí, že Ben Lockwood je Agent Liberty, je už jen krok k završení pomsty.

Deegan za pomoci Knihy Osudu přepsal realitu v Central City a stal se Supermanem. Kara je uvězněna v cele v STAR Labs, kde na ni dohlíží Alex. Z Barryho a Olivera jsou hledaní zločinci. Vyhledají Cisca a přesvědčí ho, aby jim pomohl skrz trhlinu dostat se na Zemi-38. V Pevnosti se setkají s Clarkem a Lois, kde se od Clarka dozvědí, že se už s podobnými knihami setkal. Pokud se jim podaří najít Knihu Osudu, mohli by přepsat realitu zpět.

Supergirl odmítla prezidentovi vyzradit svou identitu, za což byla propuštěna z DEO. Přesto se snaží být nadále hrdinkou a chránit nevinné. To se ale nelíbí plukovnici Haleyové. Ve snaze zjistit její pravou identitu začne s výslechem agentů DEO. V přístavu došlo na lodi k útoku na vojáky neviditelným tvorem. Někdo se pokouší celý incident utajit. Lena se snaží urovnat vztah s Jamesem. J'onn si otevře vlastní detektivní agenturu. Brainy pozve Niu Nal na večeři.

Alex ve snaze ochránit sestru si nechala vymazat paměť a tím zapomněla, že Kara je Supergirl. Kara se cítí kvůli tomu smutně. Aby přišla na jiné myšlenky, vybere se s Niou do jejího rodného města na festival žně. Nia zatím rodině neprozradila, že se u ní probudili schopnosti. Během cesty autem má sen, ve kterém vidí mámu zemřít. Alex a Brainy se pouštějí do pátrání po prodejcích drog, které propůjčí uživatelům schopnosti.

Ve městě útočí mimozemšťan živící se lidskými srdci. J'onn požádá Karu, aby mu pomohla s vyšetřováním zmizení tvůrce Mimozemské amnestie. Lenu osloví vláda USA na spolupráci. Požadují, aby pomohla učinit vojáky stejně silnými jako mimozemské protivníky. Stále více lidí se dožaduje, aby byl Ben Lockwood propuštěn z vězení. Nia stále truchlí nad ztrátou mámy. Aby ji přátelé rozveselili, uspořádají pro ni valentýnskou párty. Nia pozve Brainyho na rande.

Nia pod vedením Brainyho trénuje v Pevnosti, kde se snaží zdokonalovat ve svých schopnostech. Manchester Black utekl z vězení. Sestaví skupinu zvanou Elita ve složení Hat, Menagerie a Morae, se kterou chce bojovat proti diskriminaci mimozemšťanů. Elita plánuje útok na vojenskou základnu, odkud má být vypuštěn na orbitu Země obranný satelit. Supergirl musí sestavit vlastní tým hrdinů, aby je zastavila. Ben Lockwood se dostal na svobodu. Ve Washingtonu ho čeká setkání s prezidentem. Lena a Tess pracují na vládní zakázce.

Ben Lockwood se stal novým ředitelem Úřadu mimozemských záležitostí. Během projevu před novináři zaútočí na Bena Elita. Díky zásahu Supergirl, J'onna a Dreamgirl je pokus o atentát neúspěšný. Benovým prvním krokem je zrušení mimozemské amnestie a vyhoštění všech mimozemských kriminálníků z planety. To vyvolá vlnu odporu mezi mimozemšťany, kteří chystají mírový pochod.

James se ocitne v nemocnici s těžkým střelným poraněním. Doktoři mu nedávají velké šance, a pokud by se i uzdravil, zůstane ochrnutí. Jednou z možností na jeho záchranu je dokončení léku Harun-El. Lene navíc starosti přidává i její zločinecký bratr Lex. Pro smrtelné onemocnění byl propuštěn z vězení a umístěn do sídla Luthorů. J'onn musí zastavit Manchestera Blacka, který se zmocnil mocné zbraně - Kolarovi hole, i za cenu toho, že opustí cestu míru.

Lex Luthor si odpykává desítky doživotních trestů ve vězení, ale ani zde nezahálí a úspěšně tahá za nitky. Lex dostane telefonát od generála, ve kterém se dozví, že v Kasnii se objevila identická replika Supergirl se stejnými schopnostmi. Lexovi se podaří dostat z vězení a spolu s Eve a Otisem odlétají do Kasnie, aby pomohli tamní vládě s ovládnutím dívky z oceli. Lex začne s kopií Supergirl šikovně manipulovat, aby ji plně získal na svou stranu.

Supergirl, Alex a Lena spojí své síly, aby našly Lexe. Ten se však dobře skrývá, a tak se zaměří na Eve, která mu po celou dobu tajně pomáhala. J'onn opustil cestu míru, když zabil Manchestera Blacka. Ve snaze opět najít své poslání, využije Kolarovu hůl na povolání otcova ducha. V kongresu má proběhnout hlasování o odvolání Mimozemské amnestie.

Po útoku na Bílý dům se stává Supergirl veřejným nepřítelem číslo jedna. Lena a Alex vědí, že je Supergirl nevinná, a tak spojí své síly, aby očistily její jméno. Supergirl a Lena se vyberou do věznice prohledat Lexovu celu v naději, že objeví stopu, která by je k němu přivedla. Na vězení zaútočí Otis a vypustí všechny vězně z cel. James trpí posttraumatickým syndromem a Brainy řeší dilema, zda smazat ze serverů DEO seznam mimozemšťanů.

Kara se snaží očistit jméno Supergirl napsáním článku o Lexovi Luthorovi. Chybí jí ale důkazy, které by ho spojili s útokem na Bílý dům. National City je pod kontrolou Lockwooda a jeho stoupenců. Děti svobody napadají a zatýkají mimozemšťany bezdůvodně. Nia Nal obléká kostým Dreamer a vyráží do ulic chránit nevinné. James zkolaboval a jakékoliv rozrušení v něm spouští superschopnosti. Brainy navrhne, aby se vyrovnal s traumatem, která ho těží tím, že se uchýlí do myšlenkového paláce - interaktivního prostoru v jeho mysli.

Kara and Lena head to Kaznia to hunt down Lex. However, Eve Tessmacher sets a trap for the duo that could ultimately reveal that Kara is Supergirl. Meanwhile, Alex gets a long-awaited phone call, James practices using his powers, and Ben Lockwood takes a dangerous stand inside the DEO.

Kara comes face to face with Red Daughter and the two engage in an epic battle. Determined to find a way to extract the Harun-El, Lena turns to an unlikely source for help - Lillian Luthor. Meanwhile, Alex realizes she's missing parts of her memory, and Brainy, Nia and J'onn set out to track down aliens who have been abducted by Lex.

Lex Luthor descends upon Washington, DC and summons Lena and Lillian Luthor to the White House. Supergirl realizes she has one last chance to stop Lex and turns to the power of the press to help her.

Kara is surprised to find that CatCo has a new owner who has brought in a star reporter. New couples emerge and explore their budding relationships while J’onn J’onzz receives an unexpected visitor.

Supergirl, Alex, and Brainiac thwart an alien attack while William investigates Kara. J'onn J'onzz and Kelly use Obsidian tech to solve a problem.

Kara attempts to mend her relationship with Lena. J’onn J’onzz takes a deep dive into his memories while Kelly tries to help an old friend.

Kara's investigation into William Dey's "criminal" activities results in the shocking revelation he is not who she thinks. Meanwhile, the conflict between Malefic and J'onn J'onzz reaches a boiling point.

On the eve of the worldwide launch of Andrea Rojas's VR contact lenses, Kara and William team up on an investigation that exposes a terrorist plot. Kelly and Alex celebrate an anniversary, but Alex's safety is in jeopardy.

While a new villain is under arrest at the DEO, Supergirl uses him to try and understand who is responsible for the recent attacks. Meanwhile, Andrea and Lena think back on their tumultuous past.

Supergirl finally learns the truth about Lena while tangling with Leviathan. J'onn J'onn makes a discovery about his brother's whereabouts.

Supergirl's struggle against Leviathan reaches a boiling point as she faces off against Rama Khan. Meanwhile, as Lena and Hope work to launch Project Non Nocere, Hope proves to be an invaluable asset to Lena.

The Monitor sends Harbinger to gather the worlds’ greatest heroes - Supergirl, The Flash, Green Arrow, Batwoman, White Canary, The Atom and Superman - in preparation for the impending Crisis. With their worlds in imminent danger, the superheroes suit up for battle while J’onn and Alex recruit Lena to help them find a way to save the people of Earth-38.

This crossover continues on Batwoman S1E09, The Flash S6E09, Arrow S8E08, and Legends of Tomorrow S05E01.

The subsequent complications from the Crisis leave Supergirl to face a chaotic threat.

As Supergirl tries to thwart a Toyman copycat, Winn Schott returns from the future.

Supergirl helps Winn face his greatest fear. After Alex sets out to find evidence against Lex, Brainy must decide between helping his friend or continuing to secretly work for Lex.

Mxyzptlk returns with a proposition for Kara – what if she could go back in time and tell Lena her secret before Lex did, would things turn out different? Looking back over key moments throughout the series, Kara must decide if she wants to change history to become friends with Lena again.

Lex tasks Supergirl with protecting Andrea from an anti-tech extremist, but his nefarious purpose goes beyond merely keeping Andrea alive. Meanwhile, Lena moves forward with Non Nocere, with Lex’s help.

Nia’s roommate, Yvette, is attacked by a man targeting Dreamer because he doesn’t like that Dreamer is transgender and wants her to quit being a superhero. Determined to protect her community from additional harm, Dreamer refuses to give into his threats and puts herself in the line of fire to stop him. Supergirl stands by Dreamer and enlists additional help from Brainy. Meanwhile, Alex, J’onn and Kelly attempt to rescue a man stuck inside a virtual reality escape room.

Alex uses a pair of Obsidian contact lenses to visit a virtual National City where she takes on a whole new persona. Meanwhile, Kelly helps William investigate Lex. Kara deals with difficult news.

Lex proceeds to lay an intricate plan to bring Lena closer to him, defeat Leviathan’s latest attack, and pit Supergirl and team against Leviathan. It is also revealed how Lex came into power after Crisis.

Supergirl and the team go head to head against Rama Khan and Leviathan. Meanwhile, Lena and Lex must join forces when Project Non Nocere fails, leaving the two siblings in serious danger.

Supergirl realizes that in order to stop Lex and Leviathan she must work with the one person she never thought she’d trust again – Lena. Nia keeps dreaming about Brainy but struggles with what the dreams are trying to tell her. Meanwhile, Brainy realizes there is only one way to stop Lex.