Per mandare all'aria l'ultimo piano di Cadmus, Kara e Alex si rendono conto di dover rompere le regole per raggiungere il loro obiettivo.

Supergirl è alle prese con un nuovo villain in città, la nuova ragazza di Winn, Lyra finisce per metterlo nei guai con la legge. Supergirl combatte contro il Music Meister.

Un gruppo di alieni prende di mira National city perchè intende raccogliere la taglia che pende sulla testa di Supergirl.

L'ex ragazzo di Lena, Jack Spheer, arriva in città per annunciare una scoperta eccezionale nel campo della nanotecnologia che potrebbe eliminare tutte le malattie.

Alex viene rapita e Supergirl e Maggie lavorano fianco a fianco per salvarla prima che sia troppo tardi.

National City viene attaccata dai Phorian, una razza aliena in genere pacifica che possiede abilità telecinetiche.

Supergirl è in preda ai dubbi e non sa se obbedire agli ordini presidenziali in merito alle azioni compiute da Rhea. Intanto Cat Grant fa ritorno a National City.

Supergirl sfida Rhea a una battaglia uno contro uno per salvare National City, ma dovrà fare i conti con la sua scorrettezza. Superman ritorna, ma finisce sotto l'effetto di una sostanza che lo metterà contro Kara e i due finiranno per scontrarsi. Alla fine Supergirl è costretta a prendere una decisione drastica che le costerà un caro prezzo.