Supergirl en Clark werken samen om een nieuwe gevaar voor National City te stoppen. Alex voelt zich buitengesloten, terwijl Kara's familie thuis blijft. Een pod stort neer op aarde.

Supergirl raakt gewond door een door kryptonite versterkte slechterik, gestuurd door Cadmus om National City aan te vallen. Superman geeft Hank de schuld, omdat het kryptonite van de DEO gestolen is. Kara's eerste dag op werk gaat niet zoals gepland en ze ontmoet haar nieuwe baas.

Supergirl en de DEO moeten de president beschermen wanneer een aanval op haar de alien vs mensenrechten in National City schaadt. Alex onderzoekt de zaak met Maggie Sawyer, terwijl Kara Mon-El verdenkt.

Terwijl Hank een band probeert te creëren met Megan, ontdekken Supergirl en Alex dat een vrouw genaamd Roulette een ondergrondse vechtclub runt, en aliens als gladiatoren gebruikt. Ondertussen probeert Mon-El Winn ervan te overtuigen om een nacht uit te gaan.

Cadmus voorziet een groep criminelen van alien wapens in een poging om paniek in de samenleving te zaaien. Ondertussen probeert Kara om Mon-El te trainen, met weinig succes. James besluit om een superheld te worden.

Supergirl vecht met een wetenschapper die overgenomen is door een alien-parasiet. Hij kan hierdoor het leven zuigen uit wie hij dan ook aanraakt. Ondertussen biecht Alex iets op aan Kara en maakt The Guardian zijn eerste opwachting.

Terwijl Cadmus zowel Supergirl als Mon-El gevangen neemt, gaan Guardian en Winn achter een moordlustige tegenstander aan, die Guardian laat opdraaien voor zijn moorden.Alex en Maggie hebben hele andere problemen.

Wanneer de Danvers Thanksgiving vieren, probeert Alex het juiste moment te vinden om haar moeder te vertellen dat zij gay is. Lena wordt gedwongen om te kiezen wanneer Supergirl haar vertelt dat Lillian een gevaarlijk virus wil loslaten over de stad.

Kara is ontroerd door het verhaal over een vermiste vrouw genaamd Izzy en besluit om dit te onderzoeken, ondanks Snapper Carrs verzoek om dit met rust te laten.

Nadat Livewire uit de gevangenis ontsnapt, wil Supergirl haar opnieuw oppakken. Nadat ze Mon-el getraind heeft neemt Supergirl hem met haar mee en zien zij de aanval van Livewire op de NCPD.

Armek, een White Martian, daalt neer in National City met de bedoeling om M'gann terug mee te nemen naar Mars. Ze krijgt daar haar straf voor het verraden van haar volk. Hank en Supergirl denken dat haar naar de DEO brengen de beste manier om M'gann veilig te stellen.

Nadat Metallo uit de gevangenis ontsnapt en Lillian Luthor bevrijdt, ziet de politie Lena als de schuldige en arresteren haar. Ondanks de vele bewijsstukken, weigert Kara te geloven dat haar vriendin schuldig is.

Wanneer Mr. Mxyzptlk, een magische dwerg, op aarde verschijnt en zijn liefde aan Kara verkondigt, denkt Kara makkelijk van hem af te kunnen komen. Deze afwijzing leidt echter tot een wrede aanval op National City.

Wanneer Jeremiah Danvers gered wordt van Cadmus, zijn Alex en Kara enorm blij dat zij hun vader weer terug hebben. De Danvers organiseren een familiediner, maar de zaken lopen anders wanneer een verdachte Mon-El zich afvraagt waarom Jeremiah zo snel is teruggekeerd.

Alex is op zoek naar Jeremiah en Kara onderzoekt een reeks alien kidnappings. De gezusters realiseren zich dat ze de regels moeten breken om de plannen van Cadmus te ontrafelen.

Een nieuwe schurk komt naar National City, wat de aandacht van Supergirl wekt. Ondertussen krijgt Winns vriendin, Lyra problemen met de wet. Maggie doet een poging om Winn te helpen. The Music Meister valt Supergirl aan.

Er wordt een hoge premie op het hoofd van Supergirl gezet en aliens vallen National City aan om de vrouw van staal uit te schakelen. Alex en Maggie komen Maggies ex-vriendin tegen. Hank krijgt een interessante opdracht van President Marsdin.

Nadat ze ontslagen is bij haar baan als reporter, gaat Kara thuis verder met bloggen wanneer Mon-El gekidnapt wordt door de Music Meister.

Alex wordt ontvoerd en de kidnapper dreigt haar te vermoorden, tenzij Supergirl een gevaarlijke crimineel uit de gevangenis bevrijd. Supergirl en Maggie hebben altijd verschillende aanpakken gehad wat betreft het inrekenen van criminelen, maar dit keer moeten ze samenwerken om Alex te redden.

Wanneer een alien National City aanvalt, ontdekken Supergirl en de DEO dat de alien Phorian, een normaal gesproken vreedzaam ras, is. Guardian vindt een spoor dat naar deze alien leidt.

Supergirl twijfelt of ze de orders van de president moet opvolgen. Ondertussen keert Cat Grant terug naar National City.

Superman daagt Rhea uit voor een gevecht om National City te redden. Ondertussen keert Superman terug en geeft Cat Grant advies aan Supergirl.

Kara moet omgaan met het verlies van Mon-El door al haar energie aan Supergirl te spenderen. Een mysterieuze nieuwe bedreiging teistert National City. Alex biecht iets op aan Maggie.

Supergirl neemt het op tegen Psi, een dief die toegang heeft tot de ergste nachtmerries van zijn slachtoffers. Ondertussen moet James omgaan met de nieuwe baas van CatCo. Alex en Maggie plannen hun huwelijk.

Eliza geeft Alex en Maggie een feestje voor hun huwelijk cadeau, waardoor Maggie weer in contact komt met haar vader. Supergirl gaat met J'onn mee op een persoonlijke missie.

Kara doet onderzoek naar een geheimzinnige groep, wiens leider, Thomas Coville, een mysterieuze connectie met Supergirl heeft. Samantha heeft het gevoel dat ze Ruby tekort komt.

Als de kinderen van National City loodvergiftiging krijgen, dient Morgan Edge een onverbiddelijke aanklacht in. Alex en Maggie doen een pijnlijke ontdekking.

Kara en Alex keren naar huis in Midvale. Kara denkt daar terug aan een pijnlijke herinnering van de dood van haar jeugdvriend. Deze traumatische gebeurtenis bracht de zusjes dichter bij elkaar.

De DEO redt Mon-El uit een ruimteschip dat onder 12.000 jaar aan steen begraven lag, maar Mon-El blijft verdacht stil over hoe hij daar terecht gekomen is. Sam gaat naar haar moeder om antwoorden over haar geboorte te achterhalen.

Het huwelijk van Barry en Iris brengt de groep weer samen. Tijdens de ceremonie vallen slechteriken van Earth-X de groep aan. De superhelden werken samen en krijgen hulp van hun vrienden, zoals Citizen Cold, The Ray, Felicity Smoak, Iris West en Alex Danvers.

Supergirl doet onderzoek naar een mysterieus symbool dat overal in National City opduikt. De oorsprong van dit symbool leidt haar naar een eeuwenoude voorspelling en het teken van de 'World Killer', Reign.

Mon-El en Imra beslissen of ze de DEO moeten helpen met vechten tegen Reign. Ondertussen probeert een andere Legionnaire om Kara uit haar coma te helpen.

Reign blijft de stad terroriseren en Supergirl vormt een team met Saturngirl. Ze schakelt de hulp in van twee oude vijanden, Livewire en Psi, om een gevangene te bevrijden uit Fort Rozz. Deze gevangene bezit over informatie over Reign.

Iemand probeert Morgan Edge te vermoorden, maar dit mislukt. Morgan beschuldigt Lena van de aanslag en zweert haar te vernietigen. Lena is bang dat haar haat voor Morgan haar op een duister pad zal brengen. Kara schiet haar vriendin te hulp.

De DEO pakt een tweede Worldkiller op, bekend onder de naam Purity. Supergirl en Alex gebruiken verschillende methodes om Purity te ondervragen, in de hoop erachter te komen hoe Reing te verslaan is.

Woinn herenigt zich met zijn moeder, die een verrassende waarheid over zijn verleden onthult. Alex heeft het gevoel dat er iets mis is met het geheugen van Myr'nn.

Myr'nn veroorzaakt problemen bij de DEO, waardoor Supergirl moet gaan samenwerken met J'onn. Ze moeten proberen de chaos onder controle te krijgen. Mon-El begint met het trainen van Kara.

Supergirl en Imra hebben verschillende idee"en over hoe ze de derde Worldkiller, Pestilence, kunnen stoppen. Wanneer zowel Alex als Winn serieus verwond worden door Pestilence, moeten Supergirl en Imra samen gaan werken.

De drie Worldkillers zijn verenigd en Lena en Alex werken samen met Supergirl om Samantha in een andere dimensie te bereiken, voordat de tijd om is.

Reign neemt de krachten over van Pestilence en Purity en wordt sterker. Ze is nu gevaarlijker dan ooit en op zoek naar Ruby.

Een ontsnapte volger van de sekte van Coville offert een dagboek op dat Sam zou kunnen redden. Iemand dreigt de identiteit van Guardian te onthullen.

Supergirl en Mon-El vinden een overblijfsel van Krypton in de ruimte. Ondertussen komt Alex de moordenaar uit haar verleden onder ogen. Winn moet babysitten op Ruby.

Kara neemt een belangrijke beslissing in overweging die grote gevolgen voor haar vrienden op aarde heeft. James en J'onn achterhalen de herkomst van een aanvalswapen.

Supergirl, Mon-El en Alura proberen Selena, die met een gevaarlijk plan op weg is naar de aarde, te verhinderen. J'onn bereidt zich voor op een belangrijk afscheid.

Supergirl ontdekt de ware intenties van Serena en het lot van de aarde. Supergirl, Mon-El en Alura moeten samenwerken om haar te stoppen. J'onn probeert afscheid te nemen van zijn vader.