シカゴ医療センター（シカゴ・メッド）の救急外来がリニューアルされた日。通勤電車が脱線事故を起こして多数の負傷者が運び込まれてくる。現場に居合わせた新任の外科医コナーは、重態の乗客ホルヘに付き添って救急車で病院へ着くやいなや治療を開始。治療を引き継ごうとした内科医ウィルは、コナーの傲慢な態度に反発を覚える。現場は混乱する中、看護師マギーが患者を次々と振り分けていき、医師や看護師らは全力を尽くす。

シカゴ消防局51分署の消防士ハーマンがギャングに刺されて重傷を負い、コナーが診察する。だが、ウィルの発言により消防局のメンバーはコナーの対応に疑念を抱く。続いて頭に袋をかぶった意識不明の女性が運び込まれる。癌の治療を受けており自殺と判断されるが、チャールズは彼女が半年先の往復航空券を予約していたことから、自殺を疑問視する。高熱の高齢女性を診察するナタリーは、息子から口腔癌の治療中だと知らされるが…。

インフルエンザで満杯の救急外来。交通事故を起こして重症の若者トレヴァーが運ばれてくる。緊急手術が必要だが、警官がアルコール濃度を調べるための採血を迫ると拒否し、間に入った看護師マギーが逮捕されてしまう。ナタリーは赤ん坊を抱いて駆け込んできた母親が、極度のストレス下にあることに気づく。サラは車にはねられ膝を打った弁護士ディートリックを診察する。

不眠が続いているイーサンは、退役軍人の患者レヴィを診ることに。彼は心臓の音が頭の中で鳴り響いていると訴える。イーサンはPTSD(心的外傷後ストレス障害)による幻聴と診断し、軍人病院に移すことにするが…。ナタリーは手首を骨折した少年ボーを診察する。兄グリフィンと遊んでいて転んだというが手に擦り傷はなく、レントゲンには古い骨折の跡があり、両親はそれに気づかなかったという。

高層マンションで火災が発生。シカゴ・メッドに急患が続々と運び込まれる。そのマンションに住んでいたウィル達の父パットも救出され、シカゴ・メッドに運び込まれるが急変して脳死状態になってしまう。ウィルは現実を直視しパットの呼吸器をほかの患者に回すべきだと考えるが、病院のＣＯＯグウェンが来て延命を勧める。

ウィルはレイにＭＲＩ検査を受けさせる。１時間で済ませる約束だったが、イーサンの患者ジェイコブがＥＤでシアン化物を流出させる事件が発生、ＥＤの除染が済むまで病院は封鎖され、上階から外へ出るのは不可能に。その結果レイの大事な会合が延期になりウィルはティムやトムに責められる。会合でレイを逮捕する予定だったジェイやリー捜査官にも責められ、重圧を感じるウィル。

突然発生した未知の感染症と、それに関連して起こった大学の放火事件について調べるシカゴ警察、消防、メッドの面々。感染者と接触したアプトンはメッドの隔離テントで様子を見ることに。やがて、サウス・フェアフィールド４５のアパートで大規模感染が起こり、住人たちは隔離テントへ。住人の１人消防士志望のクアンが発症し…。

In the aftermath of Halstead's apartment fire, Marcel, Choi and Archer work together to try to save the survivors. Charles and Med's new fellow, Cuevas, help a paranoid patient.

When a subway train goes off the tracks, Marcel volunteers to help the victims. Taylor and Halstead must decide if they’re willing to risk their jobs to save a patient. Asher and Archer clash over a pregnant patient.