落ちこぼれクラス「エンドのE組」に担任として赴任したのは、月を爆破し、来年の3月には地球をも爆発するという超生物“殺せんせー”だった！ 政府はE組に殺せんせーの暗殺を成功報酬100億円で委ねるのだった。

3年E組の生徒である杉野は、特技の野球で殺せんせーに暗殺を仕掛けるも失敗し自信をなくしてしまう。そんな彼を心配する渚。殺せんせーは落ち込む杉野にあるアドバイスをするのだった。

停学中だった赤羽カルマが、3年E組に復帰した。初日から今まで誰もダメージを与えられなかった殺せんせーの触手を破壊するカルマ。彼ならば殺せんせー暗殺を成功させることができるのか。

3年E組に新たな先生がやってきた。名をイリーナ・イェラビッチ。彼女も政府から派遣された新たな殺し屋だった。着任早々得意のハニートラップをしかけるイリーナ。殺せんせーに色仕掛けは通用するのか。

3年E組の奥田は殺せんせーに毒薬を飲ませ暗殺をしようとするが失敗する。殺せんせーは奥田に自分を殺せる薬の作り方を教え暗殺に手を貸すのだが。

3年になって最初の中間テスト。E組の生徒達は暗殺さえ成功すればいいとテストに力をいれようとしない。そんな生徒達を見た殺せんせーは生徒達にある条件をだす。

待ちに待った修学旅行。E組の生徒達は旅行中に殺せんせーの暗殺も計画していた。だが暗殺場所の下見の途中茅野、神崎が他校の高校生に拉致されてしまう。無事二人を救出できるのか。

修学旅行も終わりに近づきプロのスナイパーの手を借り殺せんせーの暗殺に臨む生徒達。修学旅行中に殺せんせーの暗殺に成功することはできるのか。

3年E組に転校生がやってくることに。しかし教室でE組の生徒達を待っていたのは人間ではなく「自律思考固定砲台」だった。転校生は殺せんせーを暗殺することができるのか。

すっかりE組になじんできたイリーナのもとに師匠であるロヴロが現れた。彼はイリーナにE組を去るように告げる。イリーナはこのままE組を去るしかないのか。

球技大会で野球部に勝つ為に殺せんせーと猛特訓する3年E組の生徒達。その甲斐もあり試合は善戦。しかし、理事長は自らの教育理念に反するその様子をみて動き始める。

新たな教官、鷹岡がやってきた。父親のように接してくる鷹岡、3年E組の生徒達ともすぐに打ち解ける。しかし、過酷さを増す練習に反発する生徒たちに鷹岡が本性を現す。

夏に突入。殺せんせーが森に自然のプールを作る。そんな中クラスから取り残されていく寺坂。シロに唆された寺坂は、殺せんせーの暗殺にクラスの皆を巻き込んでしまう。

期末テスト。中間テストのリベンジに燃える3年E組に、浅野学秀率いる五英傑が立ちはだかる。より多く1位を取った方が何でも命令出来るという条件も加わり、様々な思いが交錯する中、運命の日がやってくる。

いよいよ期末テスト当日、激しいバトルを繰り広げるA組とE組。努力の結果はテストの点数となり明白に、そして残酷に生徒達に突きつけられる。はたして勝負の行方は。

夏だ！ 虫だ！ エロ本だ！ 南の島旅行の資金集めに昆虫採集をする3年E組。そこに岡島の仕掛けた罠に誘われる殺せんせー。エロは世界を救うのか。

全ての条件は整った。入念に練られた作戦で、最大級の暗殺計画が殺せんせーを襲う。殺せんせーの運命やいかに。

殺せんせー暗殺計画の直後、突如現れた新たな敵。仕掛けられた謎のウィルスによって次々にた倒れるクラスメイト達。残されたメンバーは治療薬を奪取するべく敵陣を襲撃する。

敵陣のホテルに潜入した3年E組生徒達。クセのある刺客達が次々と立ちはだかる。はたして無事、最上階まで辿り着けるのか。

ガストロとの戦いで絶体絶命の3年E組。この局面をどう切り抜けるのか。そしてついに黒幕の正体が明らかになる。

仲間を苦しめた鷹岡に逆上する渚。鷹岡と一対一の勝負となる。そこで渚の新たな才能が開花する。