Il y a 200 ans, la Guerre Sainte éclate entre Hadès, dieu des Enfers et Athéna, déesse de la Guerre. L’amitié liant Tenma et Alone éclate lorsque Pandore vient annoncer à ce dernier qu'il a été choisi pour être le réceptacle de l’âme d'Hadès

Au Sanctuaire, domaine d’Athéna, les 12 chevaliers d’Or, les plus puissants de la garde de la déesse, se réunissent pour faire face à l’armée d’Hadès. Tenma se démène pour devenir le chevalier Pégase, puis il découvre que Sasha, une amie d’enfance et sœur d’Alone, est devenue la réincarnation d’Athéna.

Tenma découvre avec dépit que son ami Alone est Hadès en personne. Ce dernier élimine le chevalier Pégase.

Tenma aurait survécu grâce à un cadeau d’Athéna. Yato et Yuzuriha sont chargés de le ramener dans le monde des vivants. Le spectre Minos est sur le point d’attaquer le Sanctuaire !

Albafica, chevalier d’Or des Poissons, répond présent pour riposter à l’assaut mené par Minos.

Quelle sera l’issue du combat dantesque opposant Minos et Albafica ?

Tenma rencontre Alone aux enfers, puis Asmita, le chevalier d’or de la Vierge.

Tenma retourne dans le monde des vivants pour fabriquer le collier qui empêchera la résurrection des Spectres.

Le début du combat d’Aldébaran, chevalier d’or du Taureau, et Kagaho, le spectre du Bénou, de l’étoile céleste de la colère.

Alors que la fin du combat d’Aldébaran et Kagaho est proche, l'apparition de Sisyphe, le chevalier d’or du Sagittaire, et l'arrivée d’Hadès au sanctuaire complique la situation.

Tenma s'entraîne avec Aldébaran, Pandore convoque des assassins afin d'éliminer Tenma. Aldébaran se bat contre eux. Réussira-t-il à sauver Tenma ?

Tenma souhaite quitter le sanctuaire afin de livrer la Guerre Sainte seul, mais est rattrapé par Manigoldo, chevalier d'or du Cancer qui le jette en prison, d'où il sera libéré par Yato et Yuzuriha. Ils quittent ensemble le sanctuaire.

Après avoir quitté le Sanctuaire, Tenma, Yato et Yuzuriha font route vers le château d'Hadès. Alors qu'ils sont sur le point d'atteindre leur destination, ils sont forcés de pénétrer dans une forêt sombre et mystérieuse, gardée par le spectre Véronica du Nasu, dans laquelle leurs chemins se séparent...

Toujours séparés dans la Forêt de la Mort, Yuzuriha et Yato font face à deux adversaires qui réveillent en eux des souvenirs enfouis et tentent de les écarter du droit chemin... sans succès ! Après avoir rejoint Tenma qui livre bataille contre Véronica et alors qu'ils se retrouvent impuissants devant les pouvoirs du spectre de Nasu, Manigoldo du Cancer apparaît...

Grâce à son Seki Shiki, Manigoldo s'affranchit de l'invulnérabilité physique de Véronica, protégé par les pouvoirs de Thanatos, et vainc sans difficulté le spectre de la Nasu. Alors que la Forêt de la Mort disparaît, permettant à Tenma, Yato et Yuzuriha de poursuivre leur route, le Gold Saint du Cancer profite d'une faille dimensionnelle pour faire son apparition auprès des Dieux Jumeaux...

Dans un combat qui semble désespéré, Manigoldo affronte Thanatos et ses pouvoirs incommensurables. Alors qu'il est mis en difficulté, le Grand Pope Sage, ancien Saint du Cancer, fait son apparition pour prêter main forte à son disciple et tenter avec lui de vaincre le Dieu de la Mort...

Joignant leurs forces, maître et disciple parviennent à séparer l'âme de Thanatos de son corps d'emprunt. Alors que ce dernier est détruit grâce au sacrifice de Manigoldo, Sage réussit à sceller l'âme du Dieu de la Mort dans une arche sacrée confiée par Athéna. Succombant à ses blessures, il confie à son frère Hakurei de l'Autel la charge de le remplacer en tant que Pope...

Son jumeau désormais scellé, Hypnos ordonne aux quatre sous-divinités du Sommeil de s'emparer de l'âme de Sisyphe du Sagittaire, toujours inconscient après l'attaque d'Hadès au Sanctuaire. El Cid du Capricorne se lance à leur poursuite et après avoir vaincu facilement un groupe de Spectres, affronte le Dieu de l'Illusion, Ikelos...

Hadès et Athéna discutent de leur passé, Pandore intervient, Hadès annonce que la fin du monde aura lieu lorsque le Lost Canvas aura recouvert le ciel, Sisyphe tente de neutraliser Hadès avec l'aide du Grand Pope mais sa flèche se retourne contre lui, Hadès quitte le sanctuaire.

Après Sisyphe, c'est l'âme et le corps de Tenma qu'Hypnos veut voir emprisonnés à Morphia, le monde des Rêves. Si le Dieu de l'Irréel, Phantasos, neutralise Yato et Yuzuriha dans la Forêt de la Mort, c'est le Dieu des Rêves, Oneiros, qui se charge du Saint de Pégase. Heureusement, El Cid parvient à atteindre Morphia et après avoir défait Phantasos, se retrouve à nouveau face à Ikelos...

Tandis qu'El Cid parvient à se défaire d'Ikelos, Tenma réussit à se réveiller du sommeil dans lequel l'avaient plongé Oneiros et Morpheus, le Modeleur des Rêves. Aidé par l'apparition de la God Cloth de Pégase, Tenma finit par vaincre Morpheus. Rejoint par El Cid, il se retrouve finalement face à Oneiros qui fusionne ses pouvoirs avec ceux de ses trois frères vaincus...

Seule capable de libérer Sisyphe de son rêve, Athéna se rend en personne à Morphia grâce à une faille créée par El Cid. Afin de lui laisser tout le temps nécessaire, El Cid et Tenma joignent leurs forces pour expulser Oneiros de Morphia et le ramener dans le monde réel. Bien qu'aidés par le retour de Yato et Yuzuriha, ils ne parviennent malheureusement pas à prendre l'avantage sur le Dieu des Rêves...

Athéna doit user de toute sa force de persuasion pour sortir Sisyphe, tourmenté par la culpabilité d'avoir pu influencer le destin de Sasha et Alone, du rêve dans lequel il est plongé. De retour au Sanctuaire, le Saint du Sagittaire, aidé par Athéna, décoche l'une de ses flèches pour permettre à El Cid de vaincre les quatre divinités fusionnées en Oneiros. Ce faisant, le chevalier du Capricorne doit se sacrifier pour protéger Tenma et ses compagnons...

Oneiros et la Barrière du Sommeil anéantis, Hakurei, qui a repris le rôle du Pope, prépare l'attaque finale du Château d'Hadès et confie à Sisyphe le soin de conduire l'armée d'Athéna. Faisant fi des ordres, Shion et Doko rejoignent Tenma, Yato et Yuzuriha qui sont freinés dans leur progression par la barrière protectrice d'Hadès dont l'âme a été réveillée par Hypnos après qu'il a compris les réelles intentions d'Alone...

Grâce à l'épée sacrée baignée du sang d'Athéna, Hakurei se rend au Château d'Hadès sans être affecté par les effets de la barrière protectrice, qu'il cherche à détruire. Il se retrouve alors face à Hypnos, qu'il avait rencontré plus de deux cent ans auparavant lors de la précédente Guerre Sainte. Le maître de Shion et Yuzuriha est bien décidé à mener à bien coûte que coûte le plan que lui et son frère Sage ont si longtemps mûri pour sceller les Dieux Jumeaux...

Grâce à sa détermination et aux âmes de ses compagnons d'armes de la précédente guerre sainte, Hakurei parvient à terrasser Hypnos... mais alors qu'il s'apprête à détruire la barrière d'Hadès, l'Empereur des Ténèbres en personne apparaît pour lui ôter la vie. Shion et Yuzuriha, rejoints par Doko, Yato et Tenma, sont impuissants face à celui que l'âme d'Alone semble avoir définitivement quitté. Faisant diversion, Doko permet à Shion de ramener ses compagnons au Sanctuaire alors qu'Hadès, après la destruction de sa demeure terrestre, rejoint le Lost Canvas dans les cieux...