Kaksi ystävystä, Tenma ja Alone, asuvat 1700-luvun eurooppalaisessa kylässä Pyhän sodan uhatessa. Alone kohtaa Pandoran, ja heidän maailmansa järkkyy.

Kultaiset pyhimykset tapaavat Athenan tämän Pyhätössä valmistautuakseen uuteen Pyhään sotaan Alamaailman pahoja henkiä vastaan. Tenman koulutus alkaa.

Tenma ja muut pyhimykset lähtevät kohti italialaista kylää etsimään Alamaailman pahoja henkiä. Tenma on huolissaan Alonesta.

Sasha kuulee, että Tenma on kuollut ja että hänen veljensä on Haadeksen reinkarnaatio. Hän ei puhkea itkuun, vaan päättää tehdä sen, mitä on pakko.

Albafica häviää taistelun. Minos lähtee hävittämään Pyhätön ulkopuolella olevaa kylää, jota Albafica halusi suojella.

Tenma, Yato ja Yuzuriha saavat tietää, että kuolemattomat pahat henget voi voittaa Sapindus-puun pyhillä hedelmillä.

Tenma kestää Asmitan mahtavan iskun. Yhtäkkiä Sapindus-puu reagoi Tenman Kosmokseen ja alkaa tuottaa pyhiä hedelmiä.

Härän kultainen pyhimys Aldebaran kukistaa mahtavilla voimillaan Pyhättöön pyrkineet pahat henget, mutta sitten paikalle ilmaantuu paha henki nimeltä Bennu Kagaho.

Aldebaran kestää Kagahon hyökkäyksen, joka on niin voimakas, että aiheuttaa maanjäristyksen.

Tenma palaa lopulta Pyhättöön haastamaan Alonen taisteluun. Paikalle ilmaantuu suurpaavi, joka vangitsee Haadeksen talismaanihäkillä.

Sanotaan, että taivaan peittävä maalaus, "Kadonnut kangas", tappaa lopulta kaikki ihmiset. Tenma tajuaa, että Alone haluaa tuhota koko ihmiskunnan.

Tenma päättää taistella yksin ja lähtee. Nyt hän tietää, että pahat henget eivät lepää ennen kuin hän on kuollut, eikä hän halua muiden pyhimysten kuolevan.

Pandora lukitsee Alonen studioonsa, jotta tämä voisi keskittyä mestariteokseensa, "Kadonneeseen kankaaseen", ja herättää kuningas Haadeksen.

Yuzuriha astuu Kuoleman metsään ja joutuu eroon ryhmästä. Yato saa kimppuunsa jättimäisen tuhatjalkaisen.

Veronican zombit piirittävät Tenman, Yaton ja Yuzurihan. Manigoldo pelastaa heidät ja kertoo, että paavi käski heidän suojella Tenmaa.

Manigoldo löytää paikan, jossa kaksoset ovat, mutta siitä ei ole iloa kuolemanjumala Thanatoksen voimia vastaan. Tietäjäpaavi saapuu auttamaan häntä.

Manigoldo vahingoittaa Thanatosta, joka ottaa taistelun vihdoinkin tosissaan. Mutta Seiji ei epäröi huonoimmassakaan mahdollisessa tilanteessa.

Hypnos kerää koolle neljä unien jumalaa. Yksi heistä, Icelus, ilmestyy Jousimiehessä, välttäen Kauris El Cidin hyökkäyksen.

Tenma, Yuzuriha ja Yato lähestyvät Haadeksen linnaa ja joutuvat paksuun sumuun. Tenma löytää itsensä yhtäkkiä lapsuutensa kotikylästä.

Phantasos, yksi neljästä unien jumalasta, on kaatunut. Nyt El Cidin on kohdattava Icelus, ja Tenman on kohdattava unensa.

Tenma ja El Cid käyvät toivotonta taistelua Oneirosta ja kolmea muuta jumalaa vastaan. Athena ilmestyy Unimaailmaan pelastamaan Sisyfoksen.

Athena menee Sisyfoksen uneen. Unessa Sisyfos potee syyllisyyttä siitä, että erotti Tenman ja Alonen toisistaan.

Neljän jumalan sinetti on tuhottu ja Hypnoksen Unisinetti poistettu. Nyt soturijoukot marssivat kohti Haadeksen linnaa.

Hakurei menee yksin Haadeksen linnaan, kantaen edellisen Athenan vereen kastettua miekkaa. Hän tuhoaa kaikki pahat henget tieltään.

Hakurein kaatuneiden tovereiden sielut auttavat häntä sinetöimään Hypnoksen vangiksi. Itse kuningas Haades ilmestyy paikalle.