Tenma y Alone son dos niños huérfanos que viven en un pueblo italiano. Su vida se ve interrumpida cuando Pandora se encuentra con Alone y le dice que el es la reencarnación de Hades, mientras tanto Tenma se encuentra con Dohko de Libra, quien lo lleva al santuario para convertirse en santo de Atenea.

En el santuario Tenma se reencuentra con Sasha, la hermana menor de Alone, quién es la reencarnación de la diosa Atenea. Es atacado por Raimi de Worm, quien es vencido por Shion. Dos años más tarde se convierte en el Santo de Pegaso, mientras tanto Alone es llevado a la catedral del bosque, donde el alma de Hades despierta.

Cerbero y otros caballeros de plata fueron a investigar la presencia de espectros en Italia pero fueron controlados por Hades e intentan atacar a Atenea. Dohko y Shion los derrotan y le piden permiso a la diosa para llevar un grupo de santos de plata y bronce a Italia para averiguar la catedral donde se custoria Hades. Al llegar Tenma se da cuenta que es su pueblo natal y se adelanta buscar a sus amigos pero es atacado por Flegias de Lycaon. Luego de vencer al espectro se encuentra con Alone convertido en Hades, quien termina la pintura de Pegaso. Dohko intenta atacar a Hades pero es detenido por Kagaho de Bennu. Hades se marcha y envia a Minos de Grifo liderando un grupo de espectros a atacar el Santuario. De entre los escombros de la ciudad Yato se levanta y encuentra a Tenma, detrás de ellos una figura encapuchada aparece.

Yuzuhira aparece ante Yato y el cuerpo Tenma y los lleva con el anciano de Jamir, él revive el cloth de Unicornio y los envía al Yomutsu a recuperar el alma de Tenma. El santo de Pegaso se despierta capturado por Fedor de Mandrágora, Yato y Yuzuriha encuentran a Tenma e intentan liberarlo, pero son vencidos por Fedor. Durante la pelea Tenma se libera y vence a Fedor. Por otro lado el Juez Minos y un grupo de espectros llegan al Santuario para atacar.

Hades se entera por Pandora de la derrota de Fedor de Mandrágora y de la posible resurrección de Pegaso; Tenma, Yato y Yuzuhira corren tratando de adrentarse a lo más profundo del infierno para cumplir la misión del Maestro de Jamir; mientras Minos y sus soldados son interceptados por Albafika con su jardín de rosas, entonces interviene Niobe de Profundo quien lo ataca, Piscis al probar sus habilidades ve que no es problema ya que su sangre es un veneno mortal y lo vence; Minos utiliza su técnica para dispersar el jardín de rosas, luego controla los movimientos del Santo Dorado y manda a sus espectros a atacar Rodorio, un pueblo cercano al Santuario, el Juez empieza a torturar a Albafika, pero él no piede el espíritu.

Albafika le dice a Minos que sus soldados murieron por sus Bloody Rose, Minos ataca con su Cosmic Marionettion matándolo aparentemente, luego el mismo va al pueblo y empieza a causar caos, se encuentra con Agasha, conocida de Albafika, y cuando estaba a punto de matarla aparece Shion de Aries, entonces Minos lo atrapa con su técnica, pero es salvado por Albafika quien pide no interfiera, Minos lo subestima pero Piscis ataca con su Crimsom Thorn, el Juez piensa haber ganado al rechazar su técnica pero una rosa con la sangre de Albafika queda clavado en su pecho, Minos hace un ultimo suspiro atacando pero es bloqueado por Shion, Minos muere envenenado, también muere Albafika, valorando la belleza de las rosas. Hades se entera de los hechos y revive a los espectros muertos para que participen en la Guerra Santa de nuevo; mientras un enviado de Jamir viene al Santuario con noticias de que los espectros pueden revivir y la posibilidad de resucitar a Tenma en un día.

Tenma, Yato y Yuzuriha continúan su camino hacía el infierno, la Guerrera de Jamir, les explica que deben conseguir los frutos que da el árbol Mokurenji, para así sellar el alma de los Espectros y así evitar que el poder de Hades los reviva. tras cruzar un largo pasadiso logran salir a la superficie del Inframundo, dónde se encuentran con la Sexta Prisión, no sólo eso, sino también con Cerberus, el perro guardían del inframundo, Tenma logra vencerlo com su Pegasus Ryu Sei Ken, tras intentos fallidos de Yato y Yuzuriha. Hasta que el mismo Dios del Inframundo aparece ante los tres, Yuzuriha decide que no dejara pasar la oportunidad de asesinar a Hades, y lo ataca, pero este fácilmente eevita su ataque. Alone/Hades le pide a Tenma que juntos creen un mundo lleno de muerte y oscuridad, y así lograr la paz, pero este se niega, Hades decide retirarse y se va junto a Cerberus que es revivido por el mismo Hades. Más tarde entre la 6ta y 7ma prisión de encuentran con una cascada de sangre, en la cual se encuentra el Mokurenji en la cima, por lo cual deciden escalar, pero sorpresivamente Yato y Yuzuriha son paralizados, de repente un enorme cosmos se siente en el lugar, se trataba del Hombre más cercano a los dioses, Asmita de Virgo. Este interrogándole a Tenma sobre su deseo de lucha y su destino mitológico, el Santo Dorado confiesa estar dispuesto a unirse a las filas de Hades al catalogar a su diosa como una deidad inútil. Provocando la furia de Tenma, Asmita va probando una a una sus técnicas, recordándole una y otra vez el destino mitológico que tiene el joven como Santo de Pegaso. Al final, y viendo que el muchacho se levantaba una y otra vez, entiende los argumentos del chico pero lo desafía usando primero el Tenma Kōfuku, después lo manda a los seis mundos del budismo con su técnica Rikudō Rinne y finalmente su técnica suprema: Tenbu Hōrin. Asmita empieza a destruir los sentidos del Santo de Bronce, hasta que al final lo deja con solo su sexto sentido activo, y utiliza una visión donde contradice a Sasha y por último, la mata. Esto eleva la furia del santo de bronce, superando por un momento el séptimo sentido y alcanzándolo, atacando al Santo Dorado, este una vez más usa el Khan para defenderse.

Tenma cree haber golpeado a Asmita con su ataque, pero no era más que una ilusión, en realidad a lo que golpeo fue al Mokurenji, y este reacciona al cosmos de Tenma y empieza a dar sus últimos frutos, Asmita le dice que tome 108 de ellos y se los lleven al Maestro de Jamir. Asmita le menciona a Tenma que se volverán a encontrar en la tierra y libera a Yato y Yuzuriha de la paralización, estos viendo que a Tenma sólo le queda una de las flores de la pulsera, corren rápidamente hacía Yomotsu Hirasaka para regresar a la tierra, pero en Yomotsu se topan con Stand de Escarabajo Mortal, Yato decide quedarse a confrontarlo y que Yuzuriha se adelante con el agotado Tenma, estos regresan a Jamir, pero Yato se queda combatiendo esa su en Yomotsu, el Espectro usa su técnica "Stand By Me" a la cual Yato resiste y usa su "Unicorn Gallop" pero no funciona, de repente Yato desaparece y regresa a Jamir. Tenma de Pegaso le da las gracias a Yato pero los Espectros ya se encuentran en la tierra, liderados por Edward de Sylph, de la estrella terrestre del vuelo (Chihisei), deciden cruzar el valle de Jamir pero de repente sienten algo extraño el camino era infinito, pero se trataba de una ilusión de Asmita de Virgo el cual acaba con ellos y caen en los picos del fondo del valle de Jamir. Asmita aparece ante Tenma y le pide que lo lleve con el Maestro de Jamir. Ya en el Templo de Jamir el Maestro, les explica la importancia de los frutos y como Asmita se encargara de sacar su poder para así poder sellar el alma de los Espectros. Sin embargo los Espectros que derroto Asmita reviven y atacan la torre ahora liderados por Cheshire de Cait Sith. Asmita completa el rosario y le encomienda a Tenma el cuidado de Athena.

Los espectros asesinados por Albafika de Piscis reviven y planean atacar el Santuario, pero son interrumpidos por Aldebarán de Tauro quien los vence con un solo ataque. Mientras tanto, el espectro Kagaho de Bennu irrumpe en la zona buscando a Dohko, sin embargo a quien se encuentra es a Aldebarán con quién comienza a combatir. Ambos oponentes se encuentran muy igualados pero Aldebarán comienza a hacer uso de su velocidad y fuerza enfureciendo al espectro. Kagaho usa su Crucify Ankh con el cual atrapa a Aldebarán y lo remata con un potente Corona Blast que aparentemente acaba con la vida del santo de Tauro.

Dohko irrumpe en el combate entre Kagaho y Aldebarán e intenta atacar al espectro. Sin embargo Aldebarán le ordena detenerse ya que el aún no está muerto. Liberándose del "Crucify Ankh", comienza a combatir de nuevo contra Kagaho, quién le lanza 3 "Coronas Blast" sorprendiendo al Santo de Tauro, pero finalmente vence usando su potente "Titan's Nova". Más Tarde al volver al Santuario, da su informe sobre Kagaho al Patriarca y allí se encuentra con Sísifo de Sagitario con quien entabla una conversación amistosa. Sin embargo se ven interrumpidos por Hades que penetra la barrera de Atenea e inmoviliza a todos los Santos del Santuario. Aldebarán y Sísifo no pueden oponersele, sin embargo el Santo Dorado de Sagitario haciendo uso de su gran poder logra dispararle una flecha a Hades, quien la detiene y la lanza contra Sísifo. En ese momento irrumpe Tenma con el rosario de las 108 cuentas, predispuesto para enfrentarse al dios de los muertos.

Tenma llega al Santuario con el rosario de las 108 cuentas y sella las almas de los espectros, Hades lo ataca pero los sellos de Athena lo protegen, junto al patriarca ,Sasha se dispone a sellar el alma de Hades , sin embargo Pandora aparece para enfrentarlos.

Iniciada la reconstrucción del Santuario,Tenma empieza a entrenar junto con Aldebarán. Pandora, preocupada por la visita de Hades al Santuario, envía a dos asesinos a matar a Tenma pero no lo consiguen debido a que este es rescatado por Aldebarán; el Santo de Tauro decide enfrentar a los espectros a quienes logra derrotar con su técnica más poderosa, aunque sacrifica su vida para ello, Tenma trata de enfrentar a Kagaho que sobrevive, pero este lo rechaza y decide partir comentando que no obedecerá ninguna orden que no venga directamente del señor Hades.

Tenma y sus dos amigos entran en un extraño bosque en el cual se dividen por la bandada de cuervos que estaban en los árboles, Tenma es recibido y atacado por sus amigos de la ciudad donde vivía, más tarde se descubre que eran manipulados por Nasu Veronica.

Yuzuriha y Yato tienen problemas en el bosque ya que son atacados por espectros, saliendo los dos bien librados de sus batallas se apresuran en unirse a Tenma que está luchando contra el espectro Nasu Veronica. Éste tiene las de ganar puesto que hace revivir a unos cadáveres, sin embargo irrumpe en escena Manigoldo de Cáncer.

Manigoldo de Cáncer mantiene una pelea contra Veronica de Nasu, Manigoldo transporta a Veronica de Nassu a la colina de Yomutsu donde el combate termina. Más tarde, el Santo de Oro va hacia donde están los dioses gemelos Thanatos e Hypnos para confrontar al primero quien no se inmuta ante su presencia y rápidamente es evidente la diferencia en el nivel de poder entre ambos.

Manigoldo se enfrenta a Thanatos que despliega su poder de dios. Cuando Thanatos tiene el combate ganado es interrumpido por Sage (el gran patriarca), que ayuda a su discípulo a pelear contra Thanatos, a pesar de haber utilizado sellos impregnados con el poder de Atenea, Thanatos aun se muestra muy superior.

Thanatos abre la hiperdimension donde el cuerpo del humano que utiliza es destruido junto con Manigoldo, pero el alma de Thanatos aun esta dispuesta a salir victoriosa e intenta poseer el cuerpo de Sage quien demuestra haber previsto esto y sella al Dios dentro de su cuerpo. El combate termina con dos grandes bajas en el ejército de Atenea. Manigoldo se encuentra con Shion despidiendose de este.

El Cid, Santo dorado de Capricornio es enviado a una misón con la finalidad de liberar el alma de Sisifo que se encuentra atrapado en el mundo de los sueños (Yumekai), en esta misión conoce a los hijos de Hypnos que son dioses menores de los sueños (Ikelos, Phantasos, Morpheo y Oneiros), llega a luchar con el primero, utilizando su ataque cortante, pero El Cid no puede contra Ikelos que hace que su propio ataque corte su brazo derecho.

El Cid es supuestamente vencido por Ikelos, pero aparece para vencer a Phantasos de un solo golpe. Mientras tanto Tenma y sus dos compañeros van por el bosque, siendo el caballero de Pegaso enviado a un sueño por Morpheo, viendo el pasado y al Santo de Sagitario, dándose cuenta que no es un sueño de verdad. Ikelos que ha sentido un remezón por la caída de Phantasos va a enfrentar a El Cid.

Ikelos enfrenta a El Cid, logrando el dios poder herir muchas veces al Santo, pero este tenia un plan desde el comienzo; consistía en dispersar su sangre para vencerlo. Mientras Tenma se enfrenta a si mismo, logra salir de su sueño viéndose con Morpheo, que lo ata con unas flores, los sueños de Pegaso hacen que su armadura se convierta en una armadura divina derrotando al dios. El Cid ve como el mundo de los Sueños se distorsiona y luego, acaba encontrándose con Tenma; con la misión de liberar de esa prisión de sueños a Sisifo, ataca sin ningún efecto, apareciendo Oneiros convocando a sus hermanos caídos, logra unirse para pelear contra los dos santos.

Oneiros ataca con su Guardian's Oracle a los dos santos pero no causa efecto porque Atenea ha llegado al Mukai para despertar a Sisifo. Los dos caballeros atacan en conjunto saliendo al mundo real logrando dañar un poco al dios que tiende a atacar de nuevo con su devastador poder; cerca de allí hay tres caballeros que inician el ataque al dios pero son fácilmente vencidos, teniendo la perdida de sus subordinados El Cid contraataca con ayuda de Tenma pero ningún ataque logra dañarlo, pero Tenma insiste ya que El Cid esta exhausto y fuera de combate por haber perdido mucha sangre.Tenma a punto de ser derrotado es salvado por Yato y Yuzuriha que logran ayudar y atacar junto con Tenma pero el poder de Oneiros (fusionado con los otros tres dioses derrotados) es muy superior.

Atenea ve en el sueño de Sísifo que el siente culpa de haber separado a Sasha de Alone y Tenma, y por efecto de la guerra Santa contra Hades, quitándose el mérito de ser el santo de Sagitario su armadura se va de su cuerpo disparádole la flecha, logrando que su sangre se convierta en una Sapuri. Atenea logra convencer al Santo de Sagitario que el no tuvo la culpa de los hechos acaeicidos, le abraza y le hace recordar la promesa que le hizo ese día a Tenma logrando así recobrar su armadura dorada. Ya en el Santuario los dos mandan una flecha dorada para ayudar a El Cid que sin ganas de luchar se pone de pie usando su ataque logra dividir la flecha en cuatro logrando vencer a Oneiros, mas este no se da por vencido y se avalanza contra Tenma interviniendo El Cid para proteger a Tenma,este se despide, al final de su vida el Santo de Capricornio logró utilizar Excalibur.

La barrera en el castillo de Hades ha sido deshabilitada por Sísifo de Sagitario. Hakurei de Altar, haciéndose pasar por el patriarca, habla a las tropas de Atenea para iniciar el ataque al lugar donde se encuentra Hades. Sin embargo él tiene otra misión, sellar al otro dios gemelo, Hypnos. Todos los santos se preparan para la última pelea y son teletransportados por Atla hacia el castillo. Shion y Dohko van por su cuenta desobedeciendo las órdenes de Sísifo, encontrándose con Tenma y sus amigos, mientras el antiguo Santo de Altar, Hakurei, se acerca más a la entrada del castillo, y también a su lucha contra Hypnos.

Hakurei se ha infiltrado por completo en el castillo, donde su confrontación final es contra el dios del sueño Hypnos. Los recuerdos del santo de Altar se presentan, cómo en la Guerra Santa anterior Atenea pudo vencer el alma de Hades pero no a los dioses gemelos, siendo obligada a partir con ellos en el portal de las dimensiones. Ese rencor llevado por más de doscientos años hace que Hakurei empiece la pelea.

Hakurei logar vencer a Hypnos utilizando el Sekishiki Tenryo Ha con la fuerza de sus Camaradas en la Guerra Santa anterior. Cuando está por disolver la barrera de Hades, el dios se presenta y asesina a Hakurei. Un enfurecido Shion ataca a Hades sin resultado alguno, ante la gran fuerza del dios del Inframundo, que desea matar a los dos santos, no obstante llegan a la batalla Dohko, Yato y Tenma, quienes tampoco pueden con la grandísima fuerza de Alone que ahora porta su armadura de Hades, atacando a deseo a sus contrincantes. Dohko en desesperación logra atarcar a Hades pero también es inútil, elevando su cosmos hace que Tenma y los demás salgan del castillo de Hades, quedándose el a pelear. Tenma cree que Dohko ha caído en batalla y desea ser más fuerte.