Red gaat samen met zijn rivaal Blue op zoek naar de droom van Professor Oak om de Pokédex compleet te maken. Zijn reis verloopt echter niet zo soepel als hij zou willen. Blue lijkt meer getalenteerd en Red heeft moeite om hem bij te houden. Kan Red snel genoeg leren om het te maken als Pokémon Trainer? Hoe wint hij zijn eerste Gym Badge in de Pewter City Gym?

In het Pokémon Center in Lavender Town hoort Red praten over een spook in de Pokémon Tower en hij besluit op onderzoek uit te gaan. Voordat hij dat doet, krijgt hij het advies een bezoek te brengen aan het Pokémon House. Daar hoort hij over de beproeving van een baby Cubone door toedoen van een kwaadaardige organisatie die bekend staat als Team Rocket. Wie zijn deze schurken en wat zit er achter het spoken in de Pokémon Tower?

Red komt aan in Saffron City en vindt overal de vingerafdrukken van Team Rocket op. Als hij een secretaresse van Silph Co. redt, komt hij erachter dat Team Rocket het bedrijf heeft overgenomen! Dit komt voort uit hun wens om de Master Ball in handen te krijgen, de ultieme Poké Ball die al jaren in ontwikkeling is. Er wacht Red echter nog een verrassing in Viridian City, en dit zou wel eens de grootste tot nu toe kunnen zijn!

Na het verslaan van de Elite Four op het Indigo Plateau is Red eindelijk klaar om de kampioen uit te dagen en zijn krachten naar een hoger niveau te tillen. Hij realiseert zich niet dat de nieuwe kampioen zijn oude rivaal Blue is! Het gevecht dat volgt is het hevigste dat ze ooit hebben gehad. En er liggen nog meer verrassingen in het verschiet voor Red als hij op zoek gaat naar een mysterieuze nieuwe Pokémon en nieuwe grenzen opzoekt!