En el estreno de esta serie dramática hospitalaria situada en un nuevo hospital neoyorkino en la primer década de 1900, el consumado doctor John W. Thackery es nombrado jefe de cirugía y es presionado por un gran benefactor del centro para que contrate como su asistente principal a un doctor negro.

Mientras el hospital enfrenta problemas eléctricos y el número de muertes aumenta, Thackery y su equipo deciden probar nuevas técnicas quirúrgicas en cadáveres. Entretanto, Edwards desea compartir un procedimiento realizado en Francia.

El doctor Algernon fuerza la mano de Thackery durante una intervención, provocando a Gallinger, que monta en cólera. En plena recuperación, Abigail lamenta las decisiones de su pasado con Thackery. Bertie recibe una poco agradable visita de su padre.

Después de testear un nuevo procedimiento, Thackery y Bertie se proponen arreglar una serie de fallos en el teatro de operaciones. Por su parte, Cornelia no se muestra entusiasmada con la idea de convertirse en la futura señora de Phillip Showalter, mientras Edwards pone en peligro su clínica y su carrera tras un inesperado encuentro.

Cuando un policía aparece apuñalado por un hombre negro la tensión se eleva en las calles y en el Knick, forzando a Thackery y Edwards a tomar cartas en el asunto. Everett regresa al trabajo y un cambiado Barrow teme por la seguridad de Julia.

A Thackery le preocupa que el doctor Levi Zinberg, un cirujano e inventor judío, le robe protagonismo en la próxima presentación de la Sociedad de Cirujanos de Nueva York. Bertie sigue empeñado en cortejar a Lucy, mientras lucha con la insistencia de su padre para que se vaya del Knick.

El intento de Thackery de volver al Knick no es bien recibido entre los miembros de la Junta. Tras hacer un impactante descubrimiento, Cornelia encarga a Cleary un trabajo sucio a buen precio. Bertie hace un cambio. Barrow hace subir los costes de construcción. Lucy es sorprendida por una inesperada visita.

Una explosión en el metro hace que llegue una oleada de pacientes al Knick, pero los beneficios son mínimos. Las desgracias de un adicto le sirve a Thackery para presentar su última teoría sobre las adicciones.

Fin de la temporada. Thackery desoye el consejo de Zinberg en el Hospital Mt. Sinai y se decanta por una alternativa dramática y arriesgada. Cornelia y Henry sopesan sus futuros tras una sorprendente revelación familiar.