Dans le New York mafieux et déshérité des années 1900, le docteur John W. Thackery est un génie du bistouri autant qu'un camé, une sorte de Dr Jekyll et Mr Hyde, à une époque où la médecine tenait de l'expérience et de la boucherie. À la suite d'échecs successifs, le docteur Christiansen se suicide d'une balle dans la tête, propulsant ainsi Thackery à la tête d'un service de chirurgie. Face à un taux de mortalité en forte augmentation, et bien avant l'invention des antibiotiques, le toubib dépressif et son équipe doivent se montrer particulièrement inventifs pour gérer les cas de plus en plus difficiles qui leur sont soumis.

Alors qu'il doit gérer l'installation du nouveau système électrique qui doit éclairer l'hôpital, Thackery ordonne au surintendant Barrow de lui procurer davantage de cadavres pour tester de nouvelles pratiques chirurgicales. Tandis que le taux de mortalité chez les patients augmente, Edwards propose une technique qu'il a apprise en France.

Thackery insiste pour que Gallinger et Chikering expérimentent de nouvelles technique chirurgicales sur des porcs, alors que lui-même Thackery hésite à opérer une ex-conquête. Quant à Barrow, l'administrateur financier de l'établissement, il doit rembourser de l'argent à un mafieux de New York. Robertson finit par obtenir gain de cause : il avait raison en diagnostiquant un cas de fièvre typhoïde.

Algernon Edwards force la main de Thackery lors d'une opération, ce qui met Eleanor en colère. Abigail, de retour, regrette son engagement auprès de Thackery. De leur côté, Tom et soeur Harriet concluent un accord. Pendant ce temps, Bertie se fait réprimander par son père, médecin lui-même, qui regrette le chemin que prend la carrière de son fils.

Après avoir perdu une autre patiente en réalisant une césarienne, Thackery conçoit une technique complètement nouvelle pour réduire la perte de sang. Il demande à Bertram de l'expérimenter avec lui. Le bébé des Everett finit par mourir. Aux funérailles, Cornelia refuse d'admettre le décès de sa fille.

De retour au Knick, le docteur Gillibrand trouve une organisation très changée. Algernon Edwards est maintenant un membre à part entière de l'équipe, avec la bénédiction de Thackery. Bertie effectue d'ailleurs une opération en utilisant son aspirateur chirurgical. Pendant ce temps, l'agent Phinny Sears est poignardé par un Noir en colère. Il faut dire que le policier a osé suggérer à la petite amie de l'agresseur d'aller travailler dans l'une des maisons-closes tenues par Bunky Collier... Sears rentre au Knick, mais meurent de ses blessures. Les policiers forcent alors l'entrée pour s'en prendre aux patients noirs qui s'était réfugiés dans l'hôpital.

Thackery, sous l'emprise de la drogue, se met à redouter qu'un important chirurgien-inventeur ne surclasse ses trouvailles lors du prochain congrès de la New York Surgical Society. Pendant ce temps, Bertie doit se défendre contre les demandes répétées de son père pour qu'il quitte le Knick Hospital.

L'addiction de Thackery à la morphine et à l'héroïne finit par avoir des conséquences sur sa santé mentale. Il est victime de crises de paranoïa aiguës et il est incapable de se maîtriser, même quand il est sous l'emprise de la drogue. Il apprend par ailleurs que le Dr Levi Zinberg étudie les caractéristiques du sang et du sérum humain, de manière à le classifier, rendant même les transfusions sanguines possibles. Thackery pense tenir là une solution à ses problèmes... De son côté, Cornelia est bien décidée à donner naissance à l'enfant qu'elle porte. Elle est sous le choc quand Clearly lui indique un moyen de recourir à l'avortement. Elle prend alors la décision de se marier.