En el estreno de esta serie dramática hospitalaria situada en un nuevo hospital neoyorkino en la primer década de 1900, el consumado doctor John W. Thackery es nombrado jefe de cirugía y es presionado por un gran benefactor del centro para que contrate como su asistente principal a un doctor negro.

Mientras el hospital enfrenta problemas eléctricos y el número de muertes aumenta, Thackery y su equipo deciden probar nuevas técnicas quirúrgicas en cadáveres. Entretanto, Edwards desea compartir un procedimiento realizado en Francia.

Thackery sopesa realizar cirugía en un antiguo amor, y ordena a Gallinger y Chickering que experimenten en cerdos. Barrow se sale de los límites con el fin de pagar una deuda y recuperar un diente perdido. Después de un mal día en el trabajo, Edwards se quita sus frustraciones en un bar local. Robertson se siente aliviado cuando sus súplicas sobre el tratamiento de un paciente con fiebre tifoidea son finalmente escuchadas.

El doctor Algernon fuerza la mano de Thackery durante una intervención, provocando a Gallinger, que monta en cólera. En plena recuperación, Abigail lamenta las decisiones de su pasado con Thackery. Bertie recibe una poco agradable visita de su padre.

Barrow ve la oportunidad de pagar una deuda tratando a uno de los hombres heridos de Collier en el Knick, mientras intenta convencer al capitán Robertson para hacerse con un nuevo invento de Edison. Aún marginado por Thackery, Algernon Edwards intenta volver a probar su valía con una operación de hernia. Cleary y la hermana Harriet se pasean por Chinatown.

Después de testear un nuevo procedimiento, Thackery y Bertie se proponen arreglar una serie de fallos en el teatro de operaciones. Por su parte, Cornelia no se muestra entusiasmada con la idea de convertirse en la futura señora de Phillip Showalter, mientras Edwards pone en peligro su clínica y su carrera tras un inesperado encuentro.

Cuando un policía aparece apuñalado por un hombre negro la tensión se eleva en las calles y en el Knick, forzando a Thackery y Edwards a tomar cartas en el asunto. Everett regresa al trabajo y un cambiado Barrow teme por la seguridad de Julia.

A Thackery le preocupa que el doctor Levi Zinberg, un cirujano e inventor judío, le robe protagonismo en la próxima presentación de la Sociedad de Cirujanos de Nueva York. Bertie sigue empeñado en cortejar a Lucy, mientras lucha con la insistencia de su padre para que se vaya del Knick.

Un crimen en mitad de la noche obliga a Robertson a ingeniárselas para conseguir dinero rápido. Mientras tanto, Lucy toma medidas extremas para conseguir drogas para Thackery, desesperado por conseguir un adelanto de una nueva patente que nunca llega. Cornelia y Edwards afrontan un mismo dilema con dos soluciones distintas.

Final de temporada. Negándose a colaborar con el doctor Zinberg en la investigación de las transfusiones de sangre, un cada vez más paranoico Thackery decide ir más allá de sus límites en un esfuerzo por resolver el enigma y adelantarse a su rival. En mitad de otra crisis, Robertson convoca una votación y Lucy acude a Bertie en busca de ayuda.

Mientras Barrow y todo el Knick se preparan para mudarse, Edward presiona a la junta del hospital para ser nombrado jefe permanente de cirugía, pero Gallinger se niega a regresar como el subordinado de Edward, así que se dirige al hospital Cromartie con la esperanza de hacer volver a Thackery al trabajo. Los intentos de Lucy por hacer las paces con Bertie no llegan a buen puerto. Cleary conspira para conseguir dinero extra. Speight intenta descubrir el origen de una nueva epidemia.

El intento de Thackery de volver al Knick no es bien recibido entre los miembros de la Junta. Tras hacer un impactante descubrimiento, Cornelia encarga a Cleary un trabajo sucio a buen precio. Bertie hace un cambio. Barrow hace subir los costes de construcción. Lucy es sorprendida por una inesperada visita.

Thackery recurre a Edward para ayudarle en un nuevo experimento. Tras rechazar los avances de Henry Robertson en el Knick, Lucy descubre que la confesión no siempre es buena para el alma. Una joven periodista llamada Genevieve Everidge llega al hospital para escribir una historia sobre un doctor rival. Barrow hace frente a un nuevo adversario en Tammany Hall.

El empeoramiento de Abby empuja a Thackery a probar su nuevo tratamiento para las sífilis. Algernon se sincera con Opal, pero no recibe la respuesta que esperaba. Cleary hace un último esfuerzo por conseguir dinero para Harriet porque se acerca la fecha del juicio.

Una explosión en el metro hace que llegue una oleada de pacientes al Knick, pero los beneficios son mínimos. Las desgracias de un adicto le sirve a Thackery para presentar su última teoría sobre las adicciones.

Bertie se enfrenta a un dilema y decide tomar las riendas del asunto en el Mt. Sinai y le pide ayuda a Algernon. Thackery investiga la eficacia de la hipnosis y se interesa por unas siamesas.

Thackery se enfrenta a una operación sobrecogedora. Se celebra un baile de gala en honor del nuevo Knick. Alguernon tiene la oportunidad de destacar en el quirófano.

Thackery se enfrenta la realidad de su investigación sobre la adicción y centra su atención en mejorar el aspecto de Abby. Alguernon sospecha que alguien le saboteó en su gran fracaso en el quirófano. Gallinger cambia sus prioridades familiares y el ascenso social de Barrow conlleva un precio.

Descubrimos la relación del capitán Robertson con Thackery y como acabó este en el Knick. El conflicto entre Algernon y Gallinger llega a su culmen después de una vista de la junta médica sobre las vasectomías.

Fin de la temporada. Thackery desoye el consejo de Zinberg en el Hospital Mt. Sinai y se decanta por una alternativa dramática y arriesgada. Cornelia y Henry sopesan sus futuros tras una sorprendente revelación familiar.