Tijdens de apocalyps van 2163 zoekt Cole wanhopig naar Titan. Ondertussen moet de gevangengenomen Railly een onmogelijke keuze maken wanneer de 12 Monkeys wachten op The Witness.

Cole en Jones zijn op zoek naar Jennifer Goines in een post-Tweede Wereldoorlog Frankrijk. Ze komen daar een gevaarlijke groep tijdreizigers tegen, de Guardians.

In 1953 worden Cole en Railly herenigd met agent Gale. Ze zijn getuigen van de geboorte van het leger van de 12 Monkeys. Hiermee wordt de oorsprong van de groep duidelijk.

Cole en Railly blijken beide een ander antwoord te hebben op een ongelooflijk moeilijke beslissing. Jone wantrouwt het steeds meer terwijl Railly advies zoekt bij een emotionele bondgenoot.