ケイトリンの婚約者ロニーが物理学者を襲う。バリーとＳＴＡＲラボの研究員たちは、危険なメタヒューマンとなったロニーをこれ以上自由にしておけないことを悟り、彼を追跡するため、かつて“ファイヤーストーム”というプロジェクトに携わったシュタイン教授を捜す。一方バリーは、フラッシュとしての責務とリンダとの関係を両立させようと奮闘する。ウェストはノラの殺害事件を再捜査するためシスコに協力を求める。そんな中、エイリング大将がセントラル・シティに再び現れる。

核爆発により融合が解かれ、分離に成功したロニーとシュタイン教授。ケイトリンは婚約者の無事を喜び、再び一緒に人生を歩もうとする。シュタイン教授もまた妻のもとへ帰っていく。だが、エイリング大将はファイヤーストームの技術を手に入れようと狙い、ロニーとシュタイン教授は融合か分離かの選択を迫られる。一方、メイソンはアイリスにＳＴＡＲラボで極秘に進行するプロジェクトの存在を明かす。そんな中、シュタイン教授はバリーにタイムトラベルに関する貴重な情報を教える。

最近まで25歳のバリー･アレンはたびたび遅刻しながらも、セントラル･シティの警察署で科学捜査官として働く、平凡な人生を歩んでいた。そして自分の育ての親ジョー･ウェスト刑事の娘であり、親友のアイリス･ウェストに密かな恋心を抱いていた。実は14年前、バリーの母が殺され、バリーの父ヘンリー･アレンがその容疑者として終身刑を言い渡されたとき、バリーはウェストに引き取られたのだった。だがバリーは、真犯人が自分の父ではなく、謎の“黄色いスーツの男”だとずっと言い続けてきた。９か月前のある日、ＳＴＡＲ（スター）ラボの粒子加速器が大爆発してしまい、雷に打たれたバリーはダークマターの影響を受け、超スピードで動く能力を得て、世界一速い男になる。だがその夜、特殊な能力を得たのはバリーだけではなかった。ダークマターはメタヒューマンをも生みだし、メタヒューマンたちは、自らの特殊能力でセントラル･シティを破壊しようとするのだった。バリーは、強力な脅威たちからセントラル･シティの住民たちを守るため、ケイトリン･スノー、シスコ･ラモン、ハリソン･ウェルズ博士など、新たに仲間となったＳＴＡＲ（スター）ラボの研究員たちに支えられながら、フラッシュとしての道を歩み出す。だがある日、バリーが“黄色いスーツの男”ことリバース･フラッシュに出会うと、事態は一変する。ファースト･シーズン最終話で、リバース･フラッシュはついに、バリーの勇敢な仲間によって倒される。だが、セントラル･シティ上に現れたブラック･ホールの特異点は、街を脅威にさらすだけでなく、異世界への入り口を開いてしまう。 セカンド･シーズンは、セントラル･シティが特異点の脅威にさらされた数カ月後から幕を開ける。エディの死に対して今も自責の念に駆られているバリーは、仲間たちを危険から守るために彼らを突き放し、一人でセントラル･シティを守ろうと決意していた。だが、アトム･スマッシャーというメタヒューマンがセントラル･シティに襲いかかったとき、アイリスは、セントラル･シティの市民を救うためには仲間の助けが必要だとバリーに言う。そんな中、シスコはメタヒューマン対策本部でウェストを手伝っていた。