Un aereo della tratta Sydney/Los Angeles cade su di un'isola deserta dell'Oceano Pacifico. Tra i superstiti anche Jack Shepard, un medico che si dà da fare per soccorrere gli altri passeggeri. Con Kate e il musicista Charlie, Jack si avventura nella giungla che si trova sull'isola per cercare la cabina dell'aereo. Il loro scopo è recuperare la radio per trasmettere un SOS.

Jack, Kate e Charlie trovano la cabina dell'aereo. Uno dei piloti che si trova tra i sopravvissuti, però, li informa che la radio era già danneggiata prima della collisione. Poco dopo il pilota viene ucciso misteriosamente. Il giorno dopo un gruppo di superstiti va in cima ad una montagna per rilevare qualche segnale radio.

I quattro della spedizione sulla montagna per non gettare nel panico i loro compagni di sventura si accordano e decidono di tenere segreto quello che hanno scoperto. Jack e Hurley invece scoprono che Kate durante il viaggio in aereo era sotto la custodia di un agente di polizia. Jack fa di tutto pur di salvare la vita all'uomo che invece vuole morire. Sawyer lo aiuta.

Jack soffre di insonnia e trova molta difficoltà nel prendere sonno. Pensa continuamente alla sua vita prima dell'incidente. Lo vediamo mentre si trovava nella capitale australiana per riportare a casa la spoglie di suo padre, che continua a vedere vivo e presente lì con lui sull'isola. Claire è incinta ma le sue condizioni non fanno che peggiorare. Si scopre che qualcuno ha rubato le ultime bottiglie di acqua rimaste tra le scorte di viveri.

Jack soffre di insonnia da tanto tempo. Pensa continuamente a quello che gli è accaduto prima di precipitare su quell'isola maledetta, e l'immagine di suo padre gli appare ovunque. Claire è incinta ma la sua salute non è nella forma migliore. Intanto ci si accorge che qualcuno li ha derubati delle restanti scorte di acqua.

Michael subisce un aggressione a causa di un orologio d'oro. Il gruppo rimane più che sorpreso da questo evento ma non conosce la verità sull'accaduto. La coesione del gruppo viene minata dalle decisioni su dove posizionare gli accampamenti. Quando Locke viene a sapere della tossicodipendenza di Charlie si prodiga per aiutare lo sfortunato compagno di sventura.

Durante una crisi dovuta all'astinenza da droga Charlie discute animatamente con Jack. La lite viene interrotta da una frana di una grotta che travolge entrambi. Micheal intanto si è messo alla guida dell'intero gruppo che scava per liberare il medico. Le ricerche della fonte della trasmissione radio in francese intanto proseguono.

Charlie riesce a convincere Claire che è meglio trasferirsi nella grotta. Allo stesso tempo Sawyer entra in rotta di collisione con Jack e Sayid. Sayid prende la decisione di iniziare a torturare l'uomo con il beneplacito di Jack. Kate scopre che Sawyer ha un passato da truffatore.

Danielle Rousseau, la donna che ha registrato il messaggio di soccorso in francese, fa prigioniero Sayid. Si scopre che faceva parte di una gruppo di scienziati anch'essi naufragati sull'isola diversi anni prima. Hurley ha un'idea bizzarra per rendere meno tediosa la permanenza coatta sull'isola: costruire un campo per giocare a golf.

Claire assiste al rapimento suo figlio appena nato. Sembra tutto vero ma il fatto si rivela un bruttissimo sogno. Quando si sveglia inizia a ricordare le vicende che l'hanno portata a prendere quel maledetto volo poi precipitato sull'isola. Mentre si fa una conta dei passeggeri rimasti in vita, ci si accorge che Ethan Rom non risulta in nessuna lista.

Charlie e Claire vengono rapiti. Tutti gli altri credono sia opera di Ethan Rom. Si organizzano due squadre per andare in soccorso dei rapiti. Boone e Locke si imbattono in un altro dei misteri che nasconde l'isola. Sayid, ricongiunto con il gruppo, lo avverte di aver scoperto la donna dietro al messaggio in francese.

Kate e Sawyer trovano una valigia metallica sul fondo di un lago. Dal momento che entrambi vogliono entrarne in possesso e poiché probabilmente contiene delle notizie sul misterioso passato della ragazza, i due arrivano ad una vera e propria lotta. Sayid chiede aiuto a Shannon: ha bisogno di tradurre e capire degli appunti presi dalla Rousseau.

Locke scopre che Boone ha intenzione di rendere partecipe Shannon del segreto della botola. Kate e Sun diventano amiche a tal punto che la prima riesce a scoprire che l'altra conosce bene anche l'inglese. Hurley, essendo in debito con Jin, decide di aiutare quest'ultimo con la pesca.

Walt sembra essere scomparso. Locke dunque offre il suo aiuto a Michael per mettersi sulle tracce suo figlio. Mentre sono alla ricerca di Walt incontrano un enorme orso polare. Charlie vorrebbe aprire il diario di Claire. Finalmente Locke e Boone trovano nella giungla Claire.

Finalmente Claire torna tra gli altri ma non ricorda nulla, a causa di una grave amnesia parziale. A questo punto Jack, Locke, Sayid, Sawyer e Kate si mettono a lavorare su un progetto per difendersi da Ethan che intanto ha minacciato di uccidere tutti, uno al giorno, qualora non gli venga riconsegnata Claire.

Kate e Sawyer hanno un chiarimento. Sawyer, attraverso un flashback, si rivede nell'assassinio del tale che credeva essere il responsabile della morte di suo padre e sua madre. Ricorda anche di aver incontrato in un bar l'uomo che poi scopre essere il padre di Jack.

Un altro strano incidente avviene sull'isola. Tutti gli sforzi dei superstiti che avevano costruito una zattera, vanno in fumo letteralmente quando questa viene bruciata. Non si conosce il colpevole del sabotaggio ma Michael crede che si tratti di Jin. Sulla spiaggia avviene l'ennesimo momento drammatico quando Jin si rende conto che Sun parla l'inglese.

Hurley si avventura nella giungla selvaggia alla ricerca di Danielle Rousseau. Locke si mette al lavoro al fine di realizzare una culla per il bimbo che Claire partorirà. Hurley dice a Charlie che possiede una grossa somma (100 milioni di Dollari) vinta alla lotteria ma quest'ultimo non gli crede.

Sawyer soffre di mal di testa. Il dolore sembra avere origine strana e misteriosa. Jack crede che per Sawyer si tratti di problemi di vista. Locke fa un sogno molto strano a seguito del quale si mette alla ricerca di un aereo. Lui e Boone trovano un velivolo probabilmente un tempo utilizzato per lo spaccio di stupefacenti. Una volta che Boone ci è entrato, l'aereo precipita e lo ferisce gravemente.

Sayid fa a Shannon una sorpresa molto romantica, cercando di stupirla. Jack si prodiga per cercare di curare le ferite di Boone. Locke invece sembra sparito completamente. Contemporaneamente a Claire iniziano le doglie per il travaglio. Fortunatamente, aiutata da Kate, riesce a mettere al mondo un bambino.

Dopo aver seppellito Boone, l'atmosfera fra i sopravvissuti si fa molto cupa. Shannon accusa Locke della morte del fratello e chiede a Sayid di interrogare il cacciatore. Kate costringe Jack a prendersi un momento di pausa. Charlie convince Claire ad affidargli suo figlio, che però non smette di piangere.

Mentre termina di costruire la zattera con Jin, Michael improvvisamente si ammala. Jack allora sospetta che si possa trattare di avvelenamento. Locke e Sayid portano Jack alla botola. Walt consiglia a Locke di non aprire il portello.

Danielle Rousseau finalmente arriva dai naufraghi e annuncia loro l'arrivo ormai imminente degli "altri". Si prepara una missione per prendere la quantità di dinamite necessaria per far saltare l'accesso alla botola, che - si è deciso - fungerà da rifugio. Avviene una scoperta: la Roccia Nera non è che una vecchia imbarcazione, un mercantile atto a trasportare schiavi.

Danielle rapisce il figlio di Claire dal campo dei sopravvissuti. Charlie e Sayid la seguono fino ad un punto in cui trovano del fumo nero, indicativo della presenza degli 'altri'. Dentro l'aereo ritrovato da Locke e Boone, Charlie trova un grosso carico di eroina. Locke fa esplodere la chiusura della botola.

La botola è aperta. Il mistero di cosa contenga, però, è tutto da svelare. John e Kate, spinti dalla curiosità, entrano nella botola ma finiscono per scomparirvi all'interno. A questo punto Jack è costretto a seguirli. Nella giungla Shannon si imbatte in un volto familiare.

In mezzo all'oceano Michael e Sawyer lottano la sopravvivenza. Con la zattera praticamente distrutta si trovano ad avere a che fare con uno squalo. Di Jim non si sa nulla. Quando Locke si avventura nella botola, finisce per imbattersi in un tale di nome Desmond (sovraintendente ad un computer) che lo fa prigioniero.

Sawyer, Michael e Jin vengono catturati da gli 'Altri'. Con loro viene arrestata anche Ana Lucia. Nel frattempo, Kate colpisce Desmonds e accidentalmente rompe il computer. Kate è allora costretta a chiedere a Sayid e ad Hurley di aiutarla a riparare il computer che si trova nel bunker prima che il countdown da 108 minuti volga al termine.

Jack assegna ad Hurley il compito di fare un inventario del cibo rimasto e gli affianca Rose. Intanto Sayid e Jack esplorano il territorio alla ricerca della fonte che provoca l'instabile campo elettromagnetico. Locke rivela a Charlie il segreto riguardante il rifugio. Claire trova sulla spiaggia la bottiglia con i messaggi che si trovava sulla zattera.

Michael vuole trovare e recuperare Walt e si avvia verso la folta giungla. Lo seguono Jin e Eko, con l'intenzione di riuscire a convincerlo a tornare con gli altri superstiti. In seguito tutti insieme si incamminano per arrivare dall'altra parte dell'isola, dove si trova il campo dei sopravvissuti. Sun si mette cercare la sua vera di nozze che non riesce più a trovare.

Sawyer sta male. La sua salute peggiora nel momento in cui si avvia sempre più all'intero della giungla con Jin, Michael e quelli che si trovavano nella coda dell'aereo. Charlie è geloso di Claire perché Locke sembra essere molto interessato a lei. Shannon ha altre visioni.

Dopo 48 giorni di naufragio s'inizia a capire quello che è realmente accaduto ai sopravvissuti che si trovavano in coda all'aereo. Questo secondo gruppo, precipitato sull'altra parte dell'isola, è stato vessato dai cosiddetti "Altri" che hanno iniziato a rapire alcuni sopravvissuti. Per sopravvivere i membri di questo gruppo hanno iniziato a muoversi verso l'interno dell'isola.

Mr. Eko prende Sawyer privo di sensi e lo riporta nel bunker. Qui Jack cerca di farlo rinvenire con l'aiuto di Kate. Nel frattempo Ana Lucia ricorda il suo passato nella polizia e i mesi che seguirono al suo ferimento da parte di un ladro. Gli altri sopravvissuti, Jin, Bernard e Libby, decidono di lasciarsi alle spalle Ana Lucia e di avviarsi verso l'altro gruppo.

Svelato il crimine che diede origine alla vita da fuggitiva di Kate: l'uccisione di suo padre. Mentre Shannon viene sepolta, Kate veglia Sawyer, le cui condizioni di salute sono pessime. Eko dà a Locke il resto del video sull'orientamento. Micheal riceve via computer un messaggio da parte di suo figlio Walt.

Mr. Eko chiede a Charlie dove è finita la statuetta della Madonna piena di stupefacenti portata via dall'aereo. Quando Claire scopre che Charlie nasconde un segreto perde la fiducia che aveva in lui. Jack si mette ad osservare Kate mentre questa taglia i capelli a Sawyer.

Michael si avventura nella giungla per cercare Walt, seguito da Sawyer, Locke, e Jack. I tre si imbattono in uno degli 'Altri' che li minaccia: o si affrettano a ritornare sui propri passi o eliminerà Kate. Sun si oppone quando Jin le dice di volersi unirsi alla spedizione degli altri.

Charlie ha degli incubi che gli fanno credere che il figlio di Claire corra dei pericoli. Quando di notte porta via il bimbo dalla culla Locke inizia a sospettare che faccia uso di droghe. Charlie cerca di spiegare a Claire che il suo comportamento strano è dovuto al sonnambulismo. Sawyer spinge Hurley a dichiarare i suoi sentimenti a Libby.

Quando Sun si ferisce, mentre cercano di rapirla vicino l'orto, i sopravvissuti temono che qualcuno degli 'Altri' sia tornato. Kate ha dei sospetti nei confronti di Ana Lucia. Sawyer, con l'aiuto di Charlie, si impossessa dell'arsenale usando molta astuzia.

Danielle Rousseau, la misteriosa donna francese, torna per condurre Sayid da un prigioniero che dichiara di essersi schiantato sull'isola. Nel frattempo Sawyer chiede aiuto ad Hurley, ricattandolo. Ha bisogno di qualcuno per trovare un animale che lo tormenta: una rumorosa rana.

Claire torna con Kate e Danielle Rousseau nel luogo in cui è stata rapita. Jack e Locke non rivelano al resto del gruppo l'esistenza di un prigioniero. Mr. Eko ha una richiesta: parlare con Benjamin Linus.

Sun scopre di essere incinta ma non è sicura di volerlo rivelare anche a suo marito. Locke chiede aiuto ad Ana Lucia per l'interrogatorio del prigioniero. Sayid, con Charlie e Ana Lucia, inizia a cercare la mongolfiera a cui ha fatto riferimento Benjamin mentre lo interrogavano.

Locke rimane intrappolato all'interno della botola quando la sua apertura si chiude improvvisamente. Linus, il prigioniero, è dentro con lui. Nella giungla Ana Lucia, Sayid e Charlie trovano la mongolfiera che cercavano ed una tomba. Nel frattempo viene trovato del materiale che sembra caduto dal cielo: un paracadute e scatole di cibo.

Hurley crede di stare impazzendo poiché gli sembra di aver visto il suo amico Dave, compagno di ospedale psichiatrico. Libby sostiene le sue visioni. La sicurezza di Locke vacilla di fronte ad una dichiarazione del prigioniero: non ha premuto il bottone durante l'ultima crisi.

Rose si oppone in maniera decisa al piano di Bernard, che vuole realizzare una scritta sulla sabbia come indicazione di soccorso. Quando Jack e Kate vanno nella giungla, per raggiungere gli 'altri' e proporre loro un accordo per riavere il piccolo Walt, tra i due scatta la passione. Locke non si fida più dell'isola.

Jack e Kate incontrano Michael. E' stanchissimo, distrutto, ma è riuscito a scoprire dove gli 'Altri' tengono rinchiuso suo figlio. Ana-Lucia vuole uccidere Henry dopo che questi l'ha aggredita. Jack vuole togliere le armi dalle mani di Sawyer.

Locke si rimette dopo il ferimento e con Mr. Eko inizia a cercare il luogo che sulla cartina è indicato con un punto interrogativo. Scoprono l'esistenza di un nuovo segreto. I sopravvissuti si trovano a fare i conti con la fuga di Henry. Libby muore a causa delle gravi ferite riportate dai colpi di pistola.

Michael vuole assolutamente liberare Walt. Quando finalmente riesce a convincere gli altri superstiti parte una missione di salvataggio. Sayid dubita del vero scopo della decisione di Michael e ne parla con Jack. Charlie la prende male quando Eko abbandona la costruzione della chiesa per stare nel bunker.

Il gruppo vede una barca in mare. Si scopre che è quella che ha portato Desmond sull'isola. Locke vuole capire cosa succede se nessuno preme il bottone dentro il bunker. Eko cerca di dissuaderlo. Desmond scopre perché è caduto il volo 815. Walt torna nelle mani di suo padre.

Michael, Jack, Kate, James e Hurley si avvicinano agli Altri via terra, mentre Sayid, Sun e Jin li attaccano dal mare. Il passato di Desmond si svela.