外科医生陈赫在为送到医院的一名身份不明的病患动手术，清除其脑肿瘤时意外地发现其脑内有胎儿的组织成分，并且听到一个怪异的呼唤“回去”，引起脑部剧烈疼痛。坚持完成手术后，他把取出来的胎儿组织成分放在办公室的试剂瓶中，在接到美娜的电话回家后，女友刘美娜提前为他过生日，两人玩的很开心。第二天准备向美娜求婚的陈赫打电话约美娜，但她却去参加医疗志愿活动。志愿活动中美娜碰到两父子一起生活的孩子，其父亲在工地上脑部受伤，送到医院后，陈赫检查说没有希望，但美娜依然坚持要让其做手术，两人起了争执，美娜伤心地开车离去。

陈赫将英莱的哥哥洪英徽背回家，面对与美娜相貌相同的英莱，仍感震惊。英莱恳求陈赫救自己的哥哥一命，在思想斗争后，陈赫决定实施朝鲜时代第一例开颅手术。手术过程波折不断，陈赫与英莱发生了激烈的冲突，好在最后顺利进行。由于之前英莱派人去官府举报，陈赫在手术之后，被官兵抓走。洪英徽科举后并未出仕，佯装有病在家，实则是反对团体的领导人。景卓以为英徽是被盗贼所伤，来其家探望。深感歉意的英莱和李昰应，为了解救陈赫多方奔走，但仍旧无果。武官金景卓也发现出盗窃案的诸多疑点，但迫于左相金秉希的压力，维持对陈赫死刑的原判。就在刑场之上，英莱与手术后醒来的哥哥英徽及时赶到，与朝堂大人对质，再次为陈赫翻案。

陈赫即将被斩首时，左相突然晕倒，救父心切的金景卓允许陈赫实施手术。经过两次开颅后，终于找到了血肿块，救人有功的陈赫也免于一死。为了感谢之前的救命大恩，英徽邀请没有居所的陈赫到自家暂住。手术痊愈后的英徽来到据点与手下汇合，方知上次行动失败是由于捕盗厅故意散播出的假消息，诱其团伙上钩，他指示成员按兵不动，静待时机。为了庆祝左相大人康复，受邀的陈赫与英莱前去道贺。陈赫受到了礼遇，但英莱却被众人奚落一番。景卓对伤心离去的英莱表明了自己的心意。

左相召集群党商议对付霍乱之危，将都城与城外隔离，并任命陈赫去活人署医治。陈赫从英徽那得知，他的父亲洪参判病死于霍乱，全家人陷于绝望期间，英莱却坚持照顾到其临终，所以她对霍乱特别恐惧和害怕。英徽希望陈赫重新慎重考虑，陈赫仍决定冒着风险出城治病。来到活人署的陈赫对眼前的景象惊呆，医员丢下病人忙着逃跑，大量的霍乱患者苦不堪言，无人救治。陈赫与忙着为村民贴护身符的许医员发生争执，但无奈说服不了他们的传统观念。许医员也得了霍乱，被同僚丢弃，陈赫带着他去给植儿母亲看病。

植儿的父亲打造出简易版点滴用器具，陈赫给英莱示范如何静脉注射。面对执意要带走英莱的景卓，陈赫坦诚是自己要求她前来帮忙。李昰应怒斥景卓一番。命福因霍乱加重病危，陈赫知道他就是日后继位的高宗，命不该绝，采用了大腿的静脉注射后，身体康复。英徽和其成员偷偷送来大量援助物资，众人欣喜，看到战胜霍乱的曙光。因为连续过度劳累，陈赫感染上霍乱！左相得知英莱在疫区帮忙，感到不满。英莱按照陈赫的医嘱为他静脉注射。

霍乱结束后，陈赫继续留在活人署工作，给医员讲解医学知识。来此探望的英莱向陈赫打听美娜的事情。以无名客身份劫盗的英徽，将大量赃物与周八销赃交易，被偷偷跟踪而来的李昰应发现。英徽虽放走了李昰应，但以其性命威胁他禁言。春红邀请活人署一行人前来并热情招待，她请求陈赫为自家的一名妓生桂香看病。陈赫诊断桂香患梅毒，并向春红和李昰应解释了病发的原因。因为当时没有青霉素，所以陈赫判定此病无救。李昰应回想起当年他因帮助桂香摆脱金大钧非礼，而与她熟识。

李昰应通过周八的帮助终于知道桂香得病全拜金大钧所赐。李昰应带桂香外逃，陈赫向李昰应表示不能制造盘尼西林来救桂香，那样会彻底改变历史。景卓终知道兄长劣行。陈赫在街边寻找到打算离开的桂香，意外看到她所处的窘境，因不忍心而最终答应救治桂香。陈赫回到活人署，与一众人等研制出盘尼西林。李昰应深夜来找英徽，向他说明金大钧私自买卖金块的事情，英徽怀疑李昰应的目的，李昰应表示只是想惩罚伤害桂香的人。

英莱的母亲希望陈赫搬家，以方便女儿和景卓完婚。英莱想延后婚期，英莱母亲坚决反对。翌日，陈赫搬离洪家，英莱不舍，陈赫别扭的向她送上祝福。陈赫暂时搬到活人署居住。景卓兴致勃勃的和英莱约会，并回忆起小时候的往事，英莱有些愕然。李昰应拉拢英徽等人，密谋推翻现有王朝，英徽不置可否。陈赫要救治的贵妇人竟是大妃娘娘的侄女，即将动手术之际，家人强烈反对并将陈赫问罪，贵妇人哭诉请求终化险为夷。

陈赫面对英莱的苦苦挽留，被迫说出自己来自未来世界的真相。大妃娘娘想召见陈赫为自己看病。左相众人知道李昰应觐见大妃娘娘，紧张的商量着对策。英莱鼓起勇气向景卓提出取消婚礼，景卓万分伤心。景卓至春红处饮酒，并捏碎酒杯自虐。英莱母亲因女儿私自退婚大发脾气，英莱被赶出家门。

英莱母亲突然晕倒，却拒绝陈赫的治疗。左相得知李昰应开设赌场的事情，始觉不妙，遂召集官员共同拒绝大摆生日宴席，大妃娘娘进退两难。李昰应让儿子命福好好阅读资治通鉴。英莱得知母亲的病因自己而起，十分内疚。李昰应扰乱左相酒局，提出自己被刺事件金大钧是幕后凶手，最终逼迫左相赞成大摆大妃娘娘生日宴会的提议。

景卓面对英莱、陈赫的逼供现场表示出“漠不关心”，英莱母亲因此事晕倒。景卓对左相隐瞒了英徽是无名客的事实，同时欲请求左相饶恕陈赫和英莱，左相不允。刘御医带着提前被收买的活人署医员指证投毒是李昰应指使陈赫、英莱做的，李昰应因此被捕。周八调查投毒事件后发现大妃娘娘的一名侍女可疑，英徽、周八遂开始寻人。

因百姓暴动，李昰应未成功饮下毒药。左相派被贬谪的景卓去平叛。恢复健康的大妃娘娘取消了赐死李昰应的旨意。李昰应暂时平息了民怨，也接到判定无罪的谕旨。前来寻找哥哥的英莱因救一女子惹恼恶县监，被陈赫等人救出。李昰应、周八继续回汉阳，陈赫陪英莱去寻找英徽。李昰应拜见大妃娘娘，并向大妃献计以平息地方的百姓暴动。陈赫与英莱为是否救治受伤的县监发生争吵，陈赫独自诊治，英莱在外阻挡追到此处的暴动百姓。最后，百姓将县监连同陈赫、英莱一起抓走。左相作梗，李昰应平息民愤的奏折未被呈上。

李昰应、陈赫、刘御医拜见主上，李昰应向主上隆重推荐陈赫，但主上对陈赫的医术不以为然，拒绝接受诊治。许医员向进入内医院的陈赫表示祝贺。景卓陪英莱回到家中，大家约定向英莱母亲隐瞒英徽已死的真相。雨中，陈赫在英莱家外面等待，英莱不理睬陈赫，独自在屋中哭泣。成功归来的景卓拜见了父亲，左相将他派往禁卫营。李昰应带着命福拜见大妃娘娘，大妃考命福，命福对答如流，大妃娘娘很是欢喜。

左相因婚事未成，迁怒英莱及其母亲，要将他们贬为官奴；景卓被迫说出英莱有病之事，暂时稳住形势。李昰应开始主持编撰王室宗谱。英徽找到李昰应，表示决定投靠他。李昰应集结宗亲，提出罢免左相。陈赫找到春红欲打听英莱的下落，春红苦劝无果。为掩护隐藏着的神父与英莱，一名小孩受伤，英莱为其缝合伤口。陈赫终找到英莱，决意要为其动手术；春红得知此事，十分着急。

李昰应中枪，英徽、周八前去追踪凶手。英徽与景卓交战，彼此认出对方，景卓大为惊讶。陈赫将李昰应带至春红处救治，春红为其输血；周八将景卓打晕带走。被贬的金大钧回到家中。陈赫偶然发现英莱信奉天主教。春红依旧劝说陈赫不要违背历史。周八痛打抓回的景卓，逼问他幕后主谋，却反遭景卓耻笑。陈赫被召入宫，却被御医阻挠而未成功诊治主上。归来的路上，陈赫撕毁了剿灭天主教徒的榜文，此时突然遇到头痛状况。李昰应突然心跳停止，陈赫赶来为其急救，头痛状况又在出现。李昰应醒来，陈赫向他道出自己来自于未来的事实。

英徽向李昰应献计，决定拉拢景卓。金大钧撺掇父亲盗取玉玺，景卓却表示此法不妥；为表示自己的忠心，景卓被迫接下盗取玉玺的命令。景卓意外得知左相对自己仅仅作为护主的狗看待，不禁伤心落泪。英徽找到喝闷酒的景卓，并劝说他加盟于自己的队伍，景卓不屑。通过春红的指引，陈赫知道自己第二天即将回到未来，然而面对英莱，陈赫生出太多不舍。

陈赫紧急为李夫人实施剖腹产；室外，李昰应与李校理两人却因政见大为争执。经过众人急救，李夫人终于顺利产下男婴。李昰应欲让陈赫说服李校理投靠自己，陈赫不允。许医员故意为陈赫和英莱制造共处空间，两人闲聊的很愉快。英徽向李昰应献计，决定审讯李校理以逼其就范，李昰应不敢下此决心。李校理与夫人商议之后，决定投靠李昰应。李昰应与李校理逼大妃下台，大妃严厉斥责了他们。左相派景卓盯紧李昰应的动向。陈赫救治了被气晕的大妃，大妃醒来决定下台。下朝的李昰应和左相针锋相对。李昰应召见陈赫，陈赫对其施政产生不满。

李昰应无奈上疏惩治天主教徒，左相出言讥讽。官兵张贴出英莱和神父的画像，欲抓捕两位；陈赫欲营救英莱，两人发生争执。景卓拜见父亲，左相再次吩咐景卓要盯紧李昰应等人的动静。陈赫找许医员帮忙，将英莱和神父以“尸体”为名护送出城。李昰应与英徽、景卓商议，决定从李校理手中得到大妃与左相签订的誓约书。陈赫想着历史，决定无论如何要阻止半岛战争。

陈赫鼓励李昰应与左相继续斗争，李昰应为了命福却做好隐退的决心。左相决定将李昰应与神父签订的盟书交由户曹保管。李昰应召集的酒宴上，仅有周八、李校理、春红几人，李昰应却不以为然，决定与众人痛饮。英徽来探望狱中的妹妹，并劝说她弃教。景卓请求父亲释放天主教徒，左相不允，意欲严惩。陈赫来到酒宴上痛骂李昰应；春红想阻止陈赫对英莱的施救，陈赫却并不理睬。景卓按照陈赫的指引得知了历史的发展，有些错愕。陈赫苦苦劝说英莱弃教。

陈赫从春红口中得知未来世界的美娜已死，几近崩溃。众人参加了春红葬礼，李昰应暗自下定决心要为春红报仇。金大钧惩罚暗杀失败的手下，景卓碰巧撞到此幕，再次与金大钧发生争执。陈赫独自来到河边想念着美娜，并不断反问自己为什么会来到古代朝鲜。想着美娜已逝，陈赫决定跳崖，英莱极力劝阻；陈赫被迫说出美娜出车祸的事情。朝廷上，众人商议江华岛战事。左相一党借战事故意生事，李昰应决定担负起所有责任。

陈赫为了英莱，决定与李昰应一同前往战场。英徽找到独自喝闷酒的景卓，劝说他与自己一同前往江华岛。看到决定随军参战的景卓，李昰应心中暗自佩服着他的大义。城内，民众因断粮而哄抢着粮食。金大钧与法军队首领秘密联系，欲致李昰应兵败。景卓悄悄潜入军营欲刺杀李昰应，终被陈赫制服。补给船被炸，李昰应等人被迫决定使用声东击西来打败外国军队。陈赫说服景卓，两人共同前往城内传递军事情报。深夜潜入城内的景卓和陈赫被官兵当作奸细抓住，幸得英莱解救。陈赫要带走英莱避难，英莱说出自己的必死决心，陈赫无奈也决定留下。