La moglie del Dr. Greene arriva in ospedale per annunciare al marito di aver superato l'esame per l'esercizio della professione di avvocato. I due decidono di festeggiare subito, ma un gruppo dello staff del Pronto Soccorso arriva all'improvviso, interrompendo i festeggiamenti con grande imbarazzo di Mark. In seguito il Dr. Greene si occupa di un'anziana donna, il cui marito non è pronto ad accettarne la morte.

Il Dr. Benton e la dott. Langworthy non riescono a rianimare un ragazzo coinvolto in un incidente stradale: tocca a John Carter identificare il ragazzo ed informarne i genitori.

Il povero Dr. Ross è a capo del pronto soccorso per una giornata. Il Dr. Greene, con la scusa di una tremenda influenza, è rimasto a casa con la moglie di ritorno da Milwaukee per una giornata romantica. Carol è alle presa con una giovane paziente che sostiene di essere stata violentata da un amico, ma indagando più a fondo l'infermiera scopre che erano in tre e che la ragazza vuole proteggere qualcuno.

È la vigilia di Natale anche al pronto soccorso del County General e il Dr. Greene è indeciso sul regalo da acquistare per la moglie Jennifer. Un uomo porta un bambino che è caduto nel lago durante la pesca. Mentre Greene e Ross tentano di salvarlo, Benton e Carter devono soccorrere un venticinquenne schiantatosi con il gatto delle nevi.

Il Dr. Greene e la dott. Lewis che parlano del problema avuto da Susan con il Dr. Kayson. La donna viene richiamata dal primario, che le comunica l'intenzione di procedere con l'inchiesta, consigliandole di cambiare specialità. Susan è sempre più in crisi: mentre scopre che il Dr. Greene controfirma tutte le sue cartelle.

Carter e Greene in ambulanza si recano subito su un luogo di un incidente stradale. Carter appare subito più nervoso del solito e sgrida Chen perché preoccupata per il lavoro di ricerca che dovrà esporre più tardi al chirurgo. Greene non ha ancora risolto i rapporti con Susan dopo il loro litigio, e i due discutono per un paziente.

È San Valentino, e l'ospedale si riempie di cuori. Una donna arriva in Pronto Soccorso, portando in braccio una bambina che presenta febbre e alcuni sintomi di influenza. Dopo l'arrivo di Carol Hathaway e di Doug Ross, che la sottopongono alle prime cure, la donna si dilegua, abbandonando la piccola in ospedale.

Il Dr. Benton prosegue nelle sue fatiche per conciliare lavoro e famiglia: è la volta del compleanno della madre, a cui lui promette di andare. Nonostante tutti i suoi tentativi di trovare una sostituzione, Benton viene ammonito dalla dott. Hicks: o rispetta gli orari, o dovrà chiedere un anno di aspettativa, facendo slittare in avanti la fine della specializzazione.

Per ricambiare dei favori ai colleghi, che lo hanno sostituito per consentirgli di curare la madre, il dr. Benton ha lavorato per quarantotto ore di fila, trovandosi esausto. Nonostante la dott. Hicks lo inviti a prendersi una pausa, egli continua a lavorare senza sosta. John Carter si trova ad avere a che fare con un paziente afono, malato terminale di cancro, che gli chiede di rintracciare il figlio con cui non ha contatti da vent'anni.

I problemi per il dr. Greene continuano: Swift corregge pubblicamente una sua diagnosi, e ciò contribuisce ad aumentare l'insicurezza del medico. Come se ciò non bastasse, il primario invita il collega a discutere pubblicamente del caso della donna morta.

Il dr. Greene, nel tentativo di salvare la sua famiglia ed il suo matrimonio, fa la spola fra Milwaukee e Chicago, passando le notti con Jennifer e Rachel e le giornate al County General. Sembra che tra Mark e la moglie vi sia uno spiraglio, e il medico vi si aggrappa con tutte le forze. Il rapporto con il dr. Swift è sempre più conflittuale, e i due arrivano ad un acceso scambio di opinioni.

Benton è deciso ad andare fino in fondo alla questione, ed affronta Vucelich: come mai, nello studio sulla nuova tecnica "taglia e cuci", sono stati esclusi proprio i pazienti su cui questa ha dato esito negativo? Il famoso chirurgo non è in grado di spiegare ogni caso, ma consiglia a Benton di prendersi una giornata di ferie, diffondendo contemporaneamente la voce di un suo abbandono dell'equipe. Carter è sempre più preoccupato per il suo praticantato: in metropolitana, trova Susan e Greene insieme di prima mattina, facendosi l'idea che i due abbiano una relazione. La notizia si sparge al County General, ma in realtà i due sono andati semplicemente a comprare della tequila per il compleanno di Doug. In Pronto Soccorso giunge ancora una volta il signor Ruby: la moglie è morta, ed invita Jeanie al funerale. Anche Carter decide di presenziare, e tenta di riavvicinarsi a Rubadour confessandogli l'errore ed il proprio rimorso, senza ottenerne il perdono, ma solo qualche minuto di riflessione vicino alla tomba della moglie. Il diverbio tra Benton e Vucelich continua, finché questo non lo caccia velatamente dal gruppo, mettendolo in guardia: il chirurgo può rovinare per sempre la carriera di Peter. Lo stesso avvertimento arriva da Greene e dalla Hicks: se Benton avesse torto, sarebbe un uomo finito. Alla fine, sia Benton sia Susan decidono di fare "la cosa giusta": il primo chiede un colloquio al primario per spiegargli la situazione, mentre la seconda rivela ad un giovane alcolista, andando contro la legge, l'AIDS della compagna. Benton però non ha il coraggio di portare la cosa fino in fondo, e pochi minuti prima di vedere il primario se ne va.

Primo giorno da medico per Carter: il giovane si sente pieno di energie e pronto a tutto. È fresco dell'esperienza fatta in Pronto Soccorso e conosce già il suo responsabile, il dr. Peter Benton. Ci penserà proprio quest'ultimo a fargli passare la voglia di lavorare, assegnandogli due turni di notte consecutivi ed affidandogli tutta la gestione del Pronto Soccorso. Carter è deluso, poiché si aspettava di andare immediatamente nel reparto di Chirurgia: non si rende conto, invece, della fiducia che Benton gli accorda lasciandogli per una notte le redini di tutto. Arrivano i risultati del test HIV fatto da Jeanie e Peter alla fine della scorsa stagione: la donna è sieropositiva, il medico no. Mentre Benton tira un sospiro di sollievo e festeggia con la famiglia, Jeanie entra in crisi e decide di non dire nulla a Morgenstern e Greene, per paura di perdere il lavoro. In ospedale ritroviamo tutti i protagonisti della scorsa serie: il dr. Mark Greene, ormai divorziato da Jennifer, il dr. Doug Ross, come sempre alla ricerca di nuovi amori, la dr.ssa Susan Lewis, che comincia a riprendersi dall'assenza della nipotina, la dr.ssa Kerry Weaver, pragmatica ed inflessibile, l'infermiera Carol Hathaway, riassunta dopo le dimissioni, e gli assistenti Jerry, Lydia, Randi e Haleh.