赤く干上がった大地に静かに眠る沈没戦艦。それは人類が秘かに建造した恒星間宇宙船であった。その船の名はヤマト。そして、ヤマトに与えられた使命は、16万8000光年の彼方、惑星イスカンダルへの大航海だった。

火星軌道から木星圏へワープシステムのテストをする宇宙戦艦ヤマト。エンジントラブルに見舞われたヤマトは木星に浮遊する謎の大陸に着地し修理を行うが、ガミラスの襲撃を受けてしまう。苦戦する中、遂に沖田は新兵器・波動砲の使用を決意する。

国連宇宙軍の救難信号を受信したヤマトは土星の衛星エンケラドゥスへ降下し、救難活動を行うことを決める。しかしガミラス偵察揚陸艦の強襲を受けてしまった。戦いの中、古代はエンケラドゥスの氷原で凍結した難破艦を発見。衝撃の事実を知る。

地球を壊滅させた遊星爆弾の発射基地がある冥王星。沖田はこの基地を叩く決意をし攻撃を開始。ヤマトは航空隊との連携した作戦を立案するが、逆に反射衛星砲からのロングレンジ攻撃を受け損傷してしまう。コントロールを失ったヤマトは冥王星の海へと降下する。

冥王星の海に沈むヤマト。敵基地探索を続けるヤマト航空隊。古代は冥王星を彩るオーロラの中から敵機が出現することに気づく。反射衛星砲の攻撃をかいくぐり、いま、ヤマトの反撃が始まる。

ヤマトは太陽圏と恒星間空間の境界＜ヘリオポーズ＞を通過しようとしていた。艦内ではクルーたちが家族との通信を許可され、それぞれ別れを告げる。お祭りムードの中、ガミラスとの戦いで家族全員を失った古代は所在無い思いを味わっていた。そして、それは彼1人ではなかった。

ガミラスの帝都バレラスでは総統デスラーが自ら立てた作戦でヤマト撃沈の様子を中継し、閣僚たちにその力を誇示しようと目論む。デスラーの作戦によりガス生命体と灼熱の恒星グリーゼ581のフレアに挟まれ絶体絶命のピンチに陥るヤマトだった。

捕獲したガミラスの機械化兵・オルタを分析し、ガミラスの情報を引き出す任務につくAU09（アナライザー）。二つの機械に友情に似た関係が生まれる。不可解な行動をとり始めたオルタを保安部長の伊東は破壊しようとする。

異次元断層へとはまり込んでしまったヤマト。そこは難破した異星の船が無数に浮かぶ大宇宙の墓場だった。そんな中、同様に漂流していたガミラス艦がヤマトに交信を求めてきた。この空間を脱出するためには、互いの協力が必要だという。

ガミラスのパイロット・メルダが艦内に残ったヤマトでは、その処遇をめぐって意見が対立していた。その最中、ヤマトからメルダ機とコスモファルコンが突然発艦した。

ガミラスとのファーストコンタクト。その真相をめぐりしこりを残す古代と島。山崎の、そして沖田の口から意外な事実が語られる。その頃ガミラス本星では、デスラーが名将ドメルにヤマト討伐を命じていた。

見えない敵からの攻撃。それはドメル配下となったフラーケン操る次元潜航艦だった。その魚雷攻撃に翻弄される中、沖田は倒れ緊急手術が必要となってしまう。古代は命令違反を犯しながらもヤマトを救うため危険な賭けに出る。

雪と共に百式空偵で偵察任務から戻る古代。しかしそこには虚空を漂うヤマトの姿があった。誰もいない艦内で、古代は死んだはずの父母に出会う。幻影に二人を誘う魔女の影があった。

ドメルの執拗な攻撃に疲弊していくヤマトクルーたち。艦内では＜ヤマト計画＞の実現性に疑問の声も出始めていた。ガミラスの威力偵察をかわすべくワープしたヤマトだが、ワープアウトした宙域にはガミラス大艦隊が待ち構えていた。それこそが智将ドメルの策略だった。

危機を脱したヤマト。補給のために立ち寄った惑星ビーメラ４は地球に近い環境を有しており、人類移住に適した星だった。古代たちが惑星調査に向かう間に、＜ヤマト計画＞の実現性に疑いを持つ一派がついに反乱を起こす。一方、古代たちは、不時着した異星船を発見する。

古代は、ビーメラ４に残された遺跡からイスカンダルの情報を持ち帰っていた。滅びた文明の残した亜空間ゲートを活用することにより、一気に数万光年の大跳躍が可能になるというのだ。古代と真田、森雪はゲートを再起動させるべくシステム衛星に乗り込む。

亜空間ゲートを使いバラン星へたどり着いたヤマト。そこには1万隻に及ぶガミラスの大艦隊が集結していた。だが大マゼラン銀河到達には、バラン星のゲートを通過しなければならない。沖田は死中に活を見出すべくガミラス艦隊を強行突破する策に出る。

ついに大マゼラン銀河に到達したヤマト。デスラー総統はドメル将軍に再びヤマト迎撃の命を下す。

宇宙の難所＜七色星団＞でドメル将軍率いる空母艦隊と対峙したヤマト。ドメルの繰り出す奇策にヤマトは翻弄される。絶体絶命の中、沖田も策を講じる。

惑星レプタポーダ。そこはガミラスの反体制派や戦争捕虜が収容されている第十七収容所惑星であった。囚人の虐待が日常化するこの惑星にガミラスから監察官を乗せた艦が訪れる。

ヤマトが向かうべき希望の星イスカンダル。しかしそこは、敵であるガミラスとの二連惑星だった。目的地は同時に敵地でもあるのだ。沖田は総員第一種戦闘配置のままイスカンダルに向けた最後の大ワープを命じる。

イスカンダルとガミラスの存在するサレザー恒星系にワープアウトしたヤマト。そのヤマトを突如、高エネルギー体の攻撃が襲う。窮地のヤマトに沖田が下した命令は、最大戦速での惑星ガミラスへの突入だった。

ガミラスとの死闘の果てにイスカンダルへと到達したヤマト。イスカンダルの女王スターシャと謁見するヤマトクルーに、彼女は思いも寄らぬことを告げるのであった。

コスモリバースシステムを受領し、地球へと帰還途上のヤマト。行程短縮のため、亜空間ゲートから銀河系へワープせんとバラン星へ向かうが、バラン星宙域にはヤマトを密かに待ち受けるガミラス艦隊があった。

地球を目前にしたヤマト。艦内では様々なドラマが展開していた。伴侶を得るもの、新たなる生命の息吹、そして、赤く焼け爛れた地球を再び見上げるヤマトクルーたちに、ある奇跡が起ころうとしていた。