En una lluviosa noche un carruaje tiene desbarranca de un acantilado. Un malviviente que pasaba por ahí casualmente termina salvando la vida del millonario que iba en dicho carruaje, un señor llamado Joestar, quien queda en deuda con el malviviente por el resto de su vida. Años después, el hijo de este malviviente, Dio Brando, va a reclamar al señor Joestar que le devuelva el favor y entonces el señor decide tomarlo bajo su tutela. Lo que nunca pensaría es que este hecho desataría una gran serie de infortunio para su hijo Jonathan, también conocido como JoJo.

Han pasado los años y la amistad entre JoJo y Dio ha florecido durante la universidad. A pesar de eso, en el fondo, JoJo no puede despejar su desconfianza de Dio y sin querer da con un hallazgo terrible.

JoJo finalmente confirma sus sospechas y se desasta el conflicto con Dio, quien tiene un as bajo la manga.

Luego de salir del hospital aún con algunas heridas, JoJo conoce a un misterioso hombre llamado Zeppeli quien le enseña las artes del Hamon para así enfrentar a Dio.

JoJo y Zeppeli llegan a Wind Knights Lot en busca de Dio, quien ya los estaba esperando.

JoJo se enfrenta a los dos guerreros que revivió Dio, Blueford y Tarukus.

A sabiendas de su destino, Zeppeli decide ayudar a JoJo en su pelea contra Tarukus.

JoJo se dirige al castillo donde se encuentra Dio para saldar cuentas con él y eliminarlo de una buena vez.

Luego de haber derrotado a Dio, JoJo se casa con Erina Pendleton y se va de luna de miel en barco, aunque no será un viaje muy placentero...

Han pasado 50 años desde la épica batalla del barco entre Jonathan y Dio. En Nueva York, Joseph, nieto de Jonathan, tendrá que volver a cargar con el destino de los Joestar y enfrentar a los hombres de la máscara de piedra.

JoJo sigue su enfrentamiento contra Straizo, quien le cuenta sobre los misteriosos Hombres del Pilar. Mientras tanto, el ejército nazi hace un descubrimiento en México, próximo destino de JoJo.

Mientras JoJo se dirige a México, el ejército alemán revive al Hombre del Pilar, a quien bautizan "Santviento". A pesar de parecer un ser primitivo en un principio, pronto demostrará lo contrario.

Con su siempre estilo burlón, JoJo se enfrenta a Santviento, quien cada vez muestra más inteligencia.

Speedwagon y JoJo se dirigen a Roma para conocer al nieto del barón Zeppeli, Caesar. Él les cuenta sobre el resto de los Hombres del Pilar, quienes son tenidos en observación por el ejército alemán.

JoJo y Caesar se enfrentan a uno de los Hombres del Pilar, Wamuu, quien es increíblemente fuerte y ya ha combatido contra usuarios del Hamon.

JoJo y Caesar llegan a Venecia para entrenarse en el Hamon con Lisa Lisa, una maestra que los hará pasar por una durísima prueba.

Mientras JoJo y Caesar siguen entrenando, Eisidisi ataca a JoJo para poner fin a todo rápido.

JoJo y Caesar deben resolver la situación que se genera con Suzie Q. Tras ello se dirigen a Suiza, donde se encontrarán con un viejo conocido.

JoJo llega a Suiza y une fuerzas con von Stroheim para enfrentar a Kars, quien intenta recuperar la Piedra.

Conocemos la juventud de Caesar y el motivo de su rencor hacia Kars y compañía. Caesar no puede contener sus emociones y va al hotel abandonado a enfrentarlo, aunque se encuentra con alguien inesperado.

Luego de enterarse de la muerte de Caesar, JoJo y Lisa Lisa se adentran en el hotel en la búsqueda de Wamuu, quien no los espera solo.

Empieza el enfrentamiento entre JoJo y Wamuu, quienes usan todos sus trucos y su ingenio para conseguir la victoria.

La batalla entre JoJo y Wamuu llega a su clímax y tanto Lisa Lisa como Kars se preparan para su batalla.

Speedwagon le cuenta a Smokey la historia de la familia Joestar y su relación con la máscara de piedra, además del motivo por el que Lisa Lisa oculta su verdadera identidad.

Kars finalmente logra convertirse en un ser supremo que puede dominar la vida a su voluntad y resistir la luz del sol. JoJo y compañía están en una situación desesperada donde solo pueden huir.

JoJo y von Stroheim siguen luchando contra Kars, quien parece ser invencible.