Casey (Jesse Spencer) und Dawson (Monica Raymund) wollen den kleinen Louie adoptieren. Jeff Clarke (Jeff Hephner), ein ehemaliger Feuerwehrmann, der nun Medizin studiert, macht Severide (Taylor Kinney) einen interessanten Vorschlag. Außerdem kann Otis (Yuri Sardarov) Herrmann (David Eigenberg) dazu überreden, zum 100-jährigen Jubiläum des Molly’s eine große Feier zu veranstalten. Sie hoffen, dass dadurch wieder mehr Gäste in die Kneipe kommen. Doch bei den Vorbereitungen gibt es Probleme.

Dawson (Monica Raymund) und Casey (Jesse Spencer) müssen nur noch einige Formalitäten erledigen, um die Vormundschaft für Louie (Aiden und Austin Cohen) zu bekommen, als dessen leiblicher Vater auftaucht und das Sorgerecht für sich einfordert. Während Severide (Taylor Kinney) immer noch auf der Suche nach einem Knochenmarkspender für Anna (Charlotte Sullivan) ist, stellt sich heraus, dass er selbst als Spender für einen Fremden in Frage kommt. Doch gerade jetzt fällt er in alte Muster zurück und beginnt wieder zu trinken.

Das Team der Feuerwache 51 wird zu einem Hausbrand gerufen. Als die Einsatzkräfte eintreffen, steht das gesamte Haus in Flammen und eine junge Frau befindet sich noch in dem Feuerinferno. Severide wagt sich ins Innere und kann die junge Maggie in letzter Sekunde retten – bevor er sich aus dem Fenster stürzen muss, um sich selbst zu retten. Im Fall der krebskranken Anna gibt es derweil neuen Grund zur Hoffnung und die Ärzte des Chicago Med beschließen, die Knochenmarkspende doch zu versuche. Severide stimmt einer Spende erneut zu, doch sein Arbeitsunfall stellt alles in Frage. Wird er der jungen Anna mit seiner lebensrettenden Spende trotzdem noch helfen können? Casey und Dawson kämpfen währenddessen noch immer mit allen Mitteln um die Vormundschaft von Louie. Als die beiden Louis biologische Familie kennenlernen, gerät ihr Beschluss allerdings ins Wanken.

Casey (Jesse Spencer) muss bei einem Brand in Sekundenbruchteilen entscheiden, welches der beiden verletzten Opfer er retten will. Anschließend muss der Feuerwehrmann lernen, mit den Konsequenzen umzugehen. Währenddessen wird die Verbindung zwischen Severide (Taylor Kinney) und Anna (Charlotte Sullivan) enger, die sich von ihrer Operation erholt.

Als das Team vom Revier 51 zu einer gefährlichen Unfallstelle kommt, fällt Chief Boden (Eamonn Walker) ein schnelle Entscheidung. Das führt zu Kompetenzstreitigkeiten mit dem höherrangigen Chief Anderson (Michael Hanrahan), dessen Revier als erstes den Notruf beantwortet hatte und der seine Autorität in Frage gestellt sieht. Severide (Taylor Kinney) steht vor einer schwerwiegenden persönlichen Entscheidung, während Herrmann (David Eigenberg) eine gute Tat vollbringt und Brett (Kara Killmer) dabei ist, einige Dinge in ihrem Leben zu ändern.

Das Team vom Firehouse 51 rückt zu einem Großbrand aus, bei dem viele Menschenleben in Gefahr sind. Eine alte Fabrik, die heute zum Wohnen und für Freizeitaktivitäten genutzt wird, wird schnell zur Feuerfalle. Die düstere Situation nimmt eine persönliche Wendung, als bekannt wird, dass unter den dort eingeschlossenen Menschen auch ein Familienangehöriger eines Mitglieds der Chicagoer Polizei ist. Nach der Katastrophe bietet der Eigentümer des Gebäudes seine Hilfe bei den Ermittlungen an, doch bald wendet sich die Situation.

Als eine Reihe sich ähnelnder Autounfällen den Verdacht nahelegen, dass es jemand auf unschuldige Menschen abgesehen hat, nimmt sich Dawson (Monica Raymund) auf eigenen Faust der Angelegenheit an. Severide (Taylor Kinney) unternimmt alles Menschenmögliche, damit sich Anna (Charlotte Sullivan) in Chicago wohlfühlt. Herrmann (David Eigenberg), Kidd (Miranda Rae Mayo) und Dawson beschließen, trotz großer Bedenken von Otis (Brian Zvonecek), das Molly’s als Station in die diesjährige Kneipentour aufzunehmen, während Casey (Jesse Spencer) seinen Stadtratspflichten nachkommt.

Casey (Jesse Spencer) entdeckt ein neues Crack-Haus, in dem ein weiblicher Junkie Unterschlupf gefunden hat. Er greift zu extremen Mitteln, um die Situation in Ordnung zu bringen. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) bekommen für die Schicht einen Praktikanten zugeteilt. Der Neue bringt die beiden auch prompt in Schwierigkeiten. In der Zwischenzeit bekommt Severide (Taylor Kinney) unangekündigt Besuch von seinem Vater Benny (Treat Williams), und Herrmann (David Eigenberg) muss seinem Sohn helfen, der sich in der Schule in Schwierigkeiten gebracht hat.

Nachdem die Ausrüstung des Teams im Einsatz versagt hat, trifft Casey (Jesse Spencer) seinen alten Freund und Kollegen Jason Kannell (Kamal Angelo Bolden) von der sechsten Einheit wieder. Dessen Truppe unterstützt Caseys Revier, bis das Ausrüstungsproblem gelöst ist. Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) nutzen die Zeit für eine Fortbildung und bewältigen den Kurs jeweils auf ihre eigene Weise. Severide (Taylor Kinney) versucht unterdessen, die Lage mit Anna (Charlotte Sullivan) zu verbessern und bekommt dabei unerwartete Unterstützung.

Casey (Jesse Spencer) greift zu drastischen Maßnahmen, um seinem alten Freund und Kollegen Kendall (Kamal Angelo Bolden) zu helfen. Severide (Taylor Kinney) hilft einer alten Witwe bei dem schwierigen Prozess des Loslassens und bemerkt dabei, dass eigentlich er derjenige ist, der Hilfe benötigt. Otiz (Brian Zvonecek) und Cruz (Joe Minoso) erleben einige Überraschungen bei der Suche nach einem neuen Mitbewohner. Derweil agieren Dawson (Monica Raymund) und Brett (Kara Killmer) sehr clever, als es darum geht, ein junges Mädchen zu retten.