Une nouvelle affaire met Will Graham dans une situation difficile : un totem fait de cadavres tués sur 40 ans est retrouvé sur une plage de Virginie, et Graham est tellement bouleversé par le cas qu'il en perd tout contrôle mental, souffrant d'absences répétées. Abigail Hobbs envisage de publier un livre sur l'affaire avec Freddie Lounds, ce que Graham et Hannibal désapprouvent.

Le Dr Gideon s'échappe pendant son transfert et laisse trois cadavres derrière lui. Malgré sa maladie qui l'affaiblit, Will Graham parvient à comprendre ce que veut le tueur : se venger des psychologues qui selon lui ont manipulé son esprit, mais surtout rencontrer l’Éventreur de Chesapeake.

Will se réveille un matin les pieds boueux et, pris de migraines, perd totalement pied avec la réalité. Les preuves s'accumulent contre lui, l'accusant d'être l'imitateur, malgré les soupçons d'Alana sur les intrigues du Dr Lecter.

Will est en garde à vue, soupçonné d'avoir assassiné Abigail. Un peu perdu, il se retrouve isolé. Plusieurs corps recouverts de résine et abandonnés dans une rivière viennent d'être trouvés. A la suite de cette macabre découverte, l'agent Jack Crawford, déjà sous pression et submergé de travail, se rend chez Hannibal Lecter pour lui demander son aide. Le tueur en série devient son consultant.

Le procès de Will bat son plein. Le procureur cherche à prouver que l'accusé ne souffre d'aucun trouble mental et qu'il n'est autre qu'un redoutable psychopathe. Jack Crawford témoigne en faveur de Will, s'attirant les foudres de l'inspectrice Alana Bloom. Les déclarations de Chilton renforcent quant à elles l'accusation. La confusion règne. La plus grande agitation gagne la salle d'audience lorsque Will reçoit une enveloppe contenant une oreille humaine. L'allusion au corps d'Abgail Hobbs est claire. Le soir même, le FBI retrouve le corps de l'un des huissiers du tribunal, mutilé, brûlé et empalé sur une tête de cerf. Cette découverte macabre pourrait bien innocenter Will...

Un de membres de l'équipe de Jack est tué et son corps découvert dans une mise en scène macabre. Will se porte volontaire pour dresser le profil psychologique de l'assassin. Pour lui, il ne fait aucun doute que l'auteur de ce nouveau crime est l'éventreur de Chesapeake. Il est également persuadé que celui-ci et l'Imitateur ne sont qu'une seule et même personne : Hannibal Lecter. Will interroge le docteur Gideon, avec l'espoir qu'il lui confirmera la justesse de son hypothèse...

Après avoir retrouvé Miriam dans la grange avec les indications de ses experts, Crawford doit accepter qu'Hannibal est sûrement le Chesapeake Ripper mais il n'a aucune preuve.

Cette dernière ne se rappelle de rien et des expérimentations similaires à ce que fait Chilton à ses patients ont été faites sur elle. Quant à Will, avec le nouveaux meurtres, le parquet est dans l'obligation de le relâcher n'ayant pas assez de preuves. Will suggère à Chilton de parler à Crawford de ses méthodes peu orthodoxes pour qu'il ne soit pas la prochaine victime d'Hannibal. Il pense que Gideon est mort et le dit à Chilton.

Jack et Will s'entendent pour attraper Hannibal et pour cela il faut que ce dernier ne se sente pas en danger. Will a repris sa thérapie avec Hannibal et promet de lui dire toujours la vérité. Hannibal lui pose des questions pour se rassurer concernant la possibilité qu'il tente de le tuer à nouveau. Alana et Hannibal continue leur relation. Le FBI enquête sur le meurtre d'une femme dont le corps a été mis dans le ventre d'une jument qui s'est éteinte après la mort de son poulain.

Après avoir tué en légitime défense, Will l'apporte à Hannibal. Ce dernier lui suggère de lui donner la mort qu'il mérite. Will le monte sur des ossements de dinosaures dans le musée dans lequel il travaillait. Hannibal continue la thérapie de Margot en la poussant peu à peu vers le meurtre de son frère.

Conscient d'être sur le point de se faire arrêter, Hannibal prépare sa fuite. Le double jeu de Will commence à lui peser et il hésite entre fuir avec Hannibal ou faire son devoir et obéir à Jack, car tous ignorent qui parviendra à survivre à la confrontation finale.

Dans la maison d'Hannibal Lecter, ceux qui avaient découvert sa véritable nature s’étaient retrouvés gisant dans un bain de sang. Hannibal s'en est sorti ; mais est-il le seul ? Un an après le massacre, le revoici tout de neuf vêtu, en partance pour l'Italie où il espère vivre sans avoir toujours à fuir…

Alors que Hannibal s'interroge sur le pardon accordé par Will, celui-ci se rend en Lituanie, dans l'ancienne demeure familiale des Lecter, où il rencontre une jeune femme japonaise qui vit seule et garde un mystérieux prisonnier. Pendant ce temps, Jack Crawford arrive à Palerme.

L'épisode revient sur la période entre le départ de Hannibal et l'arrivée de Will en Italie. Ceux qui ont survécu à la rencontre avec le Dr Lecter font le bilan de leur relation et de ce qu'ils vont faire : Chilton, qui a survécu à sa balle dans le crâne mais est défiguré, veut capturer le cannibale, Mason Verger s'est trouvé une alliée en Alana Bloom pour se venger et le tuer, Jack Crawford quitte le FBI pour rester auprès de sa femme mourante, seul Will semble indécis.

Will et Chiyoh retournent à Florence en train et apprennent à se connaître en route. L'inspecteur Pazzi décide de rencontrer Hannibal et de répondre à l'offre de Mason Verger, mais Bloom, Crawford comme le Dr du Maurier savent que Hannibal va finir par le tuer.

Hannibal est contraint de prendre la fuite et Bedelia refuse de le suivre. Crawford et Graham sont donc seuls pour traquer le cannibale dans la ville, avec Chiyoh et la Questura corrompue par Mason Verger prêts à les en empêcher.

Alors que Hannibal est sur le point de trépaner Will, les hommes de la Questura interviennent et capturent les deux hommes pour le compte de Mason Verger. Jack Crawford, seul témoin gênant, est sauvé par Chiyoh ; en remerciement, Jack la laisse fuir. Alors que Mason se délecte déjà des tortures qu'il va infliger à Hannibal, Margot et Alana Bloom comprennent qu'il doit être tué et que le seul homme capable d'arrêter cette folie est Hannibal.

Trois ans ont passé depuis l'arrestation de « Hannibal le Cannibale », qui s'est soldée par un internement à vie du psychiatre après qu'il a plaidé la folie. Quand un nouveau tueur violent tuant des familles entières apparait, Jack et Hannibal savent que Will ne pourra pas résister à son sens du devoir et va sortir de sa retraite pour le traquer.

La visite de Will Graham à Hannibal suscite l'intérêt d'Alana, qui craint de voir son ancien collègue se remettre en danger à cause du cannibale, et de Freddie Lounds, revenue pour suivre Will et se mêler de la traque de la « Petite Souris ». Francis Dolarhyde rencontre une femme avec qui il pourrait s'ouvrir : la développeuse des pellicules, aveugle et à l'aise dans une chambre noire.

Francis Dolarhyde sent son désir de tuer se tourner vers sa petite-amie Reba, aussi Hannibal lui suggère de se tourner plutôt vers la famille de Will. Mais Alana suspecte que Hannibal est en contact avec le tueur et veut sa coopération.

Jack Crawford décide de tendre un piège au Grand Dragon Rouge : Will Graham va donner une interview à Freddie Lounds où il va saper l'image du tueur. Récemment discrédité sur ses écrits concernant Hannibal par Hannibal lui-même, le Dr Chilton accepte de participer afin de donner du poids à l'interview. Tous croient que Will sera visé, mais c'est Chilton qui va subir la colère du Dragon.

Francis Dolarhyde manipule Reba pour faire croire à sa mort ; Will profite de la fin apparente de l'enquête pour rompre tout contact avec Hannibal. Mais quand le tueur réapparaît, Will échafaude un plan : utiliser la haine de Dolarhyde contre Hannibal pour l'attirer dans un piège. Jack et Alana sont partants, seule le Dr du Maurier craint que Will ne bascule totalement dans la noirceur, car ses intentions sont claires : ni Dolarhyde ni Hannibal ne seront capturés vivants. Hannibal est réticent mais accepte quand Will vient lui demander personnellement. Will participe donc au transfert de Hannibal, surveillé de près par le FBI, mais Dolarhyde parvient à abattre tous les agents, permettant la fuite de Hannibal et Will, qui se réfugient dans une demeure secrète de Lecter au sommet d'une falaise donnant sur l'océan. Dolarhyde lance son attaque, mais en unissant leurs forces, Will et Hannibal tuent non sans mal le Grand Dragon Rouge. Hannibal a réussi à pousser Will à tuer de ses mains. Blessé, Will utilise ses dernières forces pour basculer avec Hannibal dans l'océan. Loin, le Dr du Maurier est à table, sa jambe cuisinée servie en plat, et attend un éventuel invité.