Alcatraz, 21 marzo 1963: 256 prigionieri e 46 guardie, ovvero tutte le persone che all'epoca si trovavano nella celebre prigione californiana, scompaiono improvvisamente. Allora, per coprire l'evento, venne dichiarato che per motivi economici la prigione era stata chiusa e i prigionieri trasferiti presso un altro istituto penitenziario. Nel presente, la detective Rebecca Madsen, del dipartimento di polizia di San Francisco, che recentemente ha perso il partner in azione, mentre entrambi inseguivano un sospetto, viene chiamata sulla scena di un omicidio. La vittima è Elijah Bailey Tiller, ex carceriere di Alcatraz poi divenuto agente federale; status che rende il caso di competenza dell'FBI. L'agente Emerson Hauser assume quindi la guida delle indagini, estromettendo Rebecca, che viene allontanata dalla scena del crimine in modo rude, ma non prima di aver preso un oggetto sul quale sono presenti le impronte del probabile assassino. L'agente Madsen analizza il reperto ed identifica Jack Sylvane, ex prigioniero di Alcatraz. Poiché si sente emotivamente coinvolta in quanto suo zio, Ray Archer, che si è presa cura di lei dopo la morte dei genitori, e suo nonno, Thomas Madsen, erano state guardie carcerarie, Rebecca è determinata a proseguire le indagini nonostante il caso non sia più sotto la giurisdizione del suo dipartimento.

Per approfondire il legame tra Sylvane e Tiller, si reca quindi dal dott. Diego Soto, criminologo considerato esperto riguardo alla prigione di Alcatraz, sulla quale ha scritto diversi libri. Con Soto, Rebecca scopre non solo che Sylvane era stato dato per morto 30 anni prima, ma anche che è ricomparso non invecchiato neanche di un giorno rispetto ai tempi in cui era rinchiuso. Intanto, l'agente Hauser, preso atto dei progressi di Rebecca, decide di renderla partecipe nelle sue indagini, svolte con l'aiuto della sua fidata assistente Lucy Banerjee. È Emerson Hauser a rivelarle quindi la verità sulla chiusura di Alcatraz, spiegandole come le guardie e idetenuti non furono trasferiti ma scomparvero misteriosamente nel nulla. Rebecca apprende che lo stesso Hauser era una delle guardie, non in servizio al momento della scomparsa, che da allora ha dedicato tutta la sua vita per prepararsi al momento in cui sarebbero tornati. Sylvane non è altro quindi che uno di una lunga serie di pericolosi criminali che stanno per ritornare in libertà nelle strade di San Francisco. Tra questi, vi è anche Thomas Madsen, che Rebecca scopre non essere una guardia, come credeva, ma uno dei detenuti; lo stesso uomo, inoltre, che stava inseguendo quando il suo partner è rimasto ucciso. Analizzando il passato di Jack Sylvane, che nel frattempo ha ucciso anche Barclay Flynn, al quale ha sottratto una misteriosa chiave, Rebecca e Soto intuiscono quale possa essere un suo potenziale bersaglio: il fratello Alan, che sposò sua moglie dopo che era stato dato per morto. L'intuizione si rivela esatta: Sylvane ha rapito il fratello e si è fatto portare nel cimitero dove è seppellita la sua ex moglie, ora deceduta. Qui sarà arrestato e condotto dall'agente Hauser in una speciale e nascosta struttura carceraria.

Un uomo, armato di una carabina Winchester modello 70, spara e uccide diverse persone nei pressi di un parco giochi. Si tratta di Ernest Cobb, uno dei prigionieri scomparsi da Alcatraz nel 1963. È un serial killer il cui modus operandi è costituito dal compiere tre sparatorie, una al giorno, prima di trasferirsi in un'altra città. Le vittime, secondo la sua documentazione, sono scelte casualmente. Inizia quindi una corsa contro il tempo in cui l'agente Hauser, la sua assistente Lucy, l'agente Madsen e il dott. Soto devono individuare e catturare Cobb prima che si trasferisca senza lasciare tracce. Con l'aiuto di telecamere di videosorveglianza risalgono a un hotel nel quale Cobb potrebbe risiedere. Rebecca, Lucy e Diego Soto si recano sul posto, ma finiscono in quella che sembra una trappola: da un altro edificio Cobb spara all'assistente dell'agente Hauser ferendola gravemente. Lucy Banerjee viene immediatamente soccorsa e riuscirà a salvarsi la vita, ma non a evitare il coma. Mentre lei viene ricoverata, Rebecca cerca di capire cosa rappresentino le vittime per Cobb.

Con l'aiuto del dott. Soto scopre che Cobb, dopo essere cresciuto in un orfanotrofio, è andato alla ricerca della propria madre e, dopo averla trovata, quest'ultima, madre di una ragazza adolescente, lo ha respinto. Probabilmente per questo, tra le vittime, vi è sempre una giovane donna. Rebecca scopre anche che, durante il periodo di reclusione, Cobb si era fabbricato un cannocchiale ed osservava ogni giorno una precisa parte di San Francisco; quella che potrebbe essere il luogo della terza e ultima sparatoria prima di lasciare la città. Nel frattempo, in un parcheggio, Ernest Cobb aveva infatti già colpito una seconda volta. Rebecca Madsen e Emerson Hauser si recano quindi in quella zona ed individuano l'edificio più alto: Cobb si trova sul tetto e sta prendendo la mira per uccidere ancora. Insieme, riescono a disarmarlo e ad arrestarlo. L'agente Hauser, mentre Cobb era ormai già stato neutralizzato, gli spara alla mano usata per sparare, per assicurarsi che in ogni caso non ritorni a uccidere con un fucile. Anche Cobb, come era stato per Sylvane, nel frattempo sottoposto a un inutile interrogatorio, viene incarcerato nella segreta struttura penitenziaria. I due, per ora i soli a essere detenuti, hanno l'occasione di incrociarsi e riconoscersi a vicenda. Nel finale, in un flashback, si vede Lucy nel 1960 operare per conto dell'allora direttore del carcere con il nome di Lucille Sengupta.