Peter Parker รู้ว่า Doctor Octopus ได้ร่วมมือกับ Arnim Zola และ Hydra เพื่อโจมตี Tri-Carrier โดยออกจาก S.H.I.E.L.D. ไม่ทันระวังตัวและสไปเดอร์แมนก็จากไปเพื่อหยุดการโจมตีเพียงลำพัง เขารวบรวมทีมใหม่ รวมถึงสการ์เล็ต สไปเดอร์ที่น่าวิตก เพื่อหยุดคนร้ายไม่ให้เข้ายึดครองนิวยอร์ก

หลังจากได้รับการช่วยเหลือจาก Scarlet Spider หลังจากการยึดครอง S.H.I.E.L.D. Tri-Carrier, Spider-Man ต้องทำงานร่วมกับเขาเพื่อปลดปล่อยแมนฮัตตันและเพื่อนนักเรียนของเขาจากเงื้อมมือของไฮดรา แม้ว่าพวกเขาจะช่วยเหลือ Agent Venom และ Iron Spider พวกเขายังต้องยกเลิกการเปลี่ยนแปลงของ HYDRA Goblins หลีกเลี่ยง Doctor Octopus และ Kraven the Hunter และเอาชนะ Arnim Zola

หลังจากเรียนรู้ว่านอร์แมน ออสบอร์นฉีดเซรั่มต่อต้านก็อบลินให้กับตัวเองเพื่อป้องกันการแปลงร่างเป็นกรีนก็อบลินต่อไปหลังจากการเผชิญหน้าครั้งสุดท้าย Doctor Octopus ร่วมมือกับบารอนมอร์โดและใช้ Siege Perilous เพื่อดึง Ultimate Green Goblin จากจักรวาลของ Miles Morales มาสู่ของพวกเขา เพื่อที่ไฮดราจะได้เป็นนายของเขา ตอนนี้ Spider-Man และ Miles ต้องทำงานร่วมกับ Doctor Strange เพื่อป้องกันไม่ให้ Goblin ปีศาจใช้ Siege Perilous เพื่อทำลายความเป็นจริง

เมื่อ Siege Perilous ถูกทำลายหลังจากการต่อสู้กับ Ultimate Green Goblin ไมล์ส โมราเลสจึงถูกบังคับให้อยู่ในโลกแห่งความเป็นจริงของ Spider-Man จนกว่า S.H.I.E.L.D. สามารถหาทางพาเขาและก็อบลินในโลกของเขากลับบ้านได้ ตอนนี้ได้รับฉายาว่า Kid Arachnid เขาและ Spider-Man ต้องช่วย Norman Osborn เมื่อเขาตกเป็นเป้าหมายของ Doctor Octopus และ Vulture

ดร.เคิร์ต คอนเนอร์ส กลับมาเป็นลิซาร์ดอีกครั้ง ครั้งนี้เขามีรอยกัดที่ทำให้ใครก็ตามที่ถูกกัดกลายเป็นกิ้งก่า Triskelion อยู่ภายใต้การล็อคเมื่อทีมของ Spider-Man และ S.H.I.E.L.D. เจ้าหน้าที่ของ Academy ติดเชื้อและโจมตี Spider-Man ด้วยความช่วยเหลือจากสิ่งของในสำนักงานของ Nick Fury และด้วยความช่วยเหลือของ Iron Spider, Leo Fitz และ Jemma Simmons Spider-Man จึงต้องทำงานเกี่ยวกับยาแก้พิษเพื่อที่จะฟื้นฟูทุกคนให้เป็นปกติ ในขณะเดียวกัน Agent Venom และ Rhino เฝ้าห้องขังของ Doctor Octopus ในระหว่างที่เกิดการระบาด เผื่อว่าเขาวางแผนจะหลบหนีออกจากห้องขัง เมื่อทุกคนได้รับการรักษาแล้ว Spider-Man ก็ได้เห็น Doctor Octopus และ Rhino ออกเดินทางร่วมกับ Agent Venom

หลังจากที่ Doctor Octopus และ Rhino หลบหนีจาก Triskelion โดยมี Agent Venom อยู่ในเงื้อมมือของพวกเขา Spider-Man และ Scarlet Spider ก็ติดตามพวกเขาไปยังเกาะ HYDRA ที่เพิ่งกลับมา ในขณะที่ Doctor Octopus และ Arnim Zola ทำงานเพื่อแยก Venom symbiote ออกจาก Flash Thompson เพื่อที่จะไปถึง Flash สไปเดอร์แมนและสการ์เล็ตสไปเดอร์ต้องต่อสู้เพื่อผ่านคราเวน นักล่าและเจ้าหน้าที่ไฮดรา Ock จัดการแยก Symbiote ออกจาก Flash ได้สำเร็จ โดยมอบให้กับ Kraven ซึ่งกลายเป็น Venom ที่มีลักษณะคล้ายสิงโต อย่างไรก็ตาม แฟลชสามารถบังคับสิ่งที่คล้ายกันกลับมาหาเขาได้ในขณะที่พวกเขาเข้าใจซึ่งกันและกัน ผลจากการรวมตัวใหม่ ทำให้ Agent Venom มีรูปลักษณ์ใหม่

Spider-Man, Iron Spider, Agent Venom, Kid Arachnid และ Scarlet Spider กำลังมองหาสัญญาณที่ซึ่ง Doctor Octopus ซ่อนตัวอยู่ เมื่อสไปเดอร์แมนและไอรอนสไปเดอร์ถูกอีแร้งซุ่มโจมตี พวกเขาก็ติดตามเขาไปยังเกาะใกล้เคียงซึ่งพวกเขาถูกโจมตีโดยร่างโคลนของแซนด์แมน ขณะที่สไปเดอร์แมนต่อสู้กับร่างโคลนของแซนด์แมน ไอรอน สไปเดอร์ก็บังเอิญไปพบกับห้องทดลองลับที่ด็อกเตอร์ออคโตพุสจับแซนด์แมนและโคลนนิ่งเขาเพื่อที่เขาจะได้ค้นพบ "อัลติเมทแซนด์แมน" ที่จะเข้าร่วมกับซินิสเตอร์ซิกส์ หลังจากที่แซนด์แมนได้รับการช่วยเหลือและด็อกเตอร์ออคโตพุสหนีไป สไปเดอร์แมนก็ยอมให้แซนด์แมนกระจายออกไปรอบๆ ทริสเคเลียน

Spider-Man และ Agent Venom กำลังจับคนร้ายเช่น Beetle, Grizzly, Shocker และ Shriek โดยที่พวกเขาสงสัยว่าพวกเขาอาจเป็นผู้สมัครชิง Sinister Six ของ Doctor Octopus อาร์นิม โซลาชักชวนไมเคิล มอร์เบียสให้มาสร้างซิมไบโอตตัวใหม่ เมื่อ Spider-Man, Agent Venom และ Harry Osborn ในชุดเกราะ Patrioteer ติดตามพวกเขา พวกเขาก็ไม่ทันระวังตัวเมื่อพวกเขาปล่อย Symbiote Anti-Venom ซึ่งครอบครอง Harry และไม่มีจุดอ่อนของ Symbiote เลย ผลการต่อสู้ทำให้เจ้าหน้าที่พิษได้รับบาดเจ็บและแฮร์รี่อยู่ในอาการโคม่า

ในช่วงฤดูแล้ง Spider-Man, Iron Spider, Kid Arachnid และ Scarlet Spider ตอบรับสัญญาณความทุกข์ที่พาพวกเขาไปยังห้างสรรพสินค้าร้างในควีนส์ พวกเขาพบห้องว่างที่มีไฮโดรแมนซึ่งมีอดีตกับนิค ฟิวรี่อยู่ ขณะขนส่งเขาไปที่ Triskelion Iron Spider พบว่า Hydro-Man ไม่ใช่คนดีซึ่งการต่อสู้กับเขาทำให้เกิดการลงจอดฉุกเฉินใกล้บ้านของป้าเมย์ ขณะที่สไปเดอร์แมน ไอรอนสไปเดอร์ และคิดอรานิดต่อสู้กับไฮโดรแมน สการ์เล็ตสไปเดอร์ทำงานเพื่อปกป้องป้าเมย์ที่ลงเอยด้วยการตั้งชื่อเขาว่าเบ็น เมื่อ Hydro-Man พ่ายแพ้ซึ่งผลการต่อสู้ทำให้สนามหญ้าของป้าเมย์ Spider-Man ได้รับข่าวว่า Quinjet ที่อุ้ม Hydro-Man กลับไปที่ห้องขังของเขาถูกสกัดกั้น ทำให้ Spider-Man คาดเดาว่า Doctor Octopus มี Hydro-Man อยู่ข้างๆเขา .

สไปเดอร์แมนเผชิญหน้ากับจุดสุดยอดของอุบายชั่วร้ายทั้งหมดของด็อกอ็อค เมื่อซินิสเตอร์ซิกส์ตัวใหม่เข้าโจมตีเว็บวอร์ริเออร์และชิลด์ สถาบันการศึกษาที่ Triskelion

เมื่อด็อกอ็อครู้ว่ากุญแจไขอุปกรณ์ที่จะดึงเกาะไฮดรากลับมาอยู่ที่บ้านของป้าเมย์ สไปเดอร์แมนจึงต้องต่อสู้เพื่อปกป้องครอบครัวของเขา

เมื่อโนวาที่ถูกทารุณกรรมขอความช่วยเหลือในการตามหานิค ฟิวรี่ สไปเดอร์แมนติดตามเขาไปยังซากปรักหักพังที่อันตรายของเมืองโบราณ

Spider-Man และ Agent Venom ค้นพบแผนการของ Hydra และ Morbius ในการสร้าง Venom Bomb ใหม่ที่ได้รับการปรับปรุง

สไปเดอร์แมน กัปตันอเมริกา และสถาบัน S.H.I.E.L.D ต้องร่วมมือกันกอบกู้นิวยอร์ก

สไปเดอร์แมนและเพื่อนฮีโร่ของเขาต้องอาศัยมอร์เบียสและแผนการของเขาที่จะใช้คาร์เนจควีนเป็นอาวุธ

Spider-Man และ Kid Arachnid เดินทางไปยังมิติอื่นเพื่อรวบรวมชิ้นส่วนจาก Siege Perilous ที่พังทลาย

Spider-Man และ Miles ติดตามชิ้นส่วนที่หายไปของ Siege Perilous เดินทางไปยังมิติโจรสลัดเขตร้อนที่ซึ่งพวกเขาได้พบกับ Web Beard, Spider-Pirate และสนับสนุนให้เขาและทีมเก่าของเขาทำงานร่วมกันเพื่อช่วยตัวเองจาก Kraken ที่น่าสะพรึงกลัว

Spider-Man และ Kid Arachnid มาถึงจักรวาลนัวร์ซึ่งพวกเขาต้องป้องกันไม่ให้ Mr. Negative ใช้ Siege Perilous เพื่อดูดชีวิตและสีสันทั้งหมดออกจากโลก

สไปเดอร์แมนรวบรวมเศษของ Siege Perilous ทั้งหมดแล้ว กลับมาสู่จักรวาลของ Miles Morales และเผชิญหน้ากับ Wolf Spider

นักเล่นกลหลอกออร์ทรีตเริ่มกลายเป็นสัตว์ประหลาด ส่วนสไปเดอร์แมน ดร.สเตรนจ์ และแอนท์แมนต้องร่วมมือกันเพื่อหยุดบารอน มอร์โด

สไปเดอร์แมนต้องร่วมทีมกับอดีตผู้ทรยศ สการ์เล็ต สไปเดอร์ เพื่อหยุดยั้งด็อคอ็อคไม่ให้ปลุกโปรแกรมลับที่ออกแบบมาเพื่อสร้างความชั่วร้ายที่ซ้ำกันของสไปเดอร์แมน

สไปเดอร์แมนและสการ์เล็ตสไปเดอร์ต้องแทรกซึมเข้าไปในเกาะไฮดราที่จมอยู่ เพื่อที่สการ์เล็ตจะทำลายห้องทดลองที่สร้างเขาขึ้นมาได้

Spider-Man ล็อค Triskelion เมื่อผู้ร้ายลึกลับเริ่มกำจัดฮีโร่ทีละคน

สไปดี้ต้องติดตามอ็อคก่อนที่เขาจะทำร้ายป้าเมย์

Peter Parker ต้องหาทางหยุด Doctor Octopus และ Superior Sinister Six ไม่ให้ทำลายฮีโร่ทั้งหมดในนิวยอร์กและยึดครองโลก