เหล่าผู้พิทักษ์แห่งกาแล็กซีลงจอดบนโลกเพื่อซ่อมแซมเรือของพวกเขาในเวลาเดียวกัน ไททัส อดีตสมาชิกโนวาคอร์ปส์ก็นำชิทอรีมุ่งเป้าไปที่หมวกของโนวา ตอนนี้ Spider-Man และ Nova ต้องทำงานร่วมกับ Guardians of the Galaxy เพื่อเอาชนะ Titus และ Chitauri

ในขณะที่พยายามจะเป็นนักสู้อาชญากรรม แฟลช ทอมป์สันก็ผูกพันกับเวนอมอย่างถาวร ขึ้นอยู่กับสไปเดอร์แมนแล้วที่จะต้องช่วยเหลือเพื่อนที่เคยอันธพาลในโรงเรียนของเขาจากความสนใจของเวนอม บีเทิล และทาสก์มาสเตอร์ ในท้ายที่สุด Nick Fury ตัดสินใจมอบรายชื่อฮีโร่วัยรุ่นให้กับ Spider-Man

Spider-Man ต้องการรับสมัคร Cloak และ Dagger มาเป็นนักรบใหม่สำหรับหน่วย S.H.I.E.L.D. ทีม. อย่างไรก็ตาม เรื่องที่ซับซ้อนขึ้นคือดอร์มัมมูเข้าควบคุม Cloak และ Dr. Strange ในความพยายามที่จะบุกโลก และปัญหาความไว้วางใจของ Cloak และ Dagger เอง

อัจฉริยะด้านวิทยาศาสตร์ Amadeus Cho พิสูจน์ให้เห็นถึงความสมบูรณ์แบบในการใช้ชุดเกราะ Iron Spider ปัญหาเดียวก็คือเขาเป็นคู่แข่งในชั้นเรียนของปีเตอร์ ปาร์คเกอร์

โจรลึกลับที่รู้จักกันในชื่อ The Vulture กำลังก่อปัญหา สไปเดอร์แมนตัดสินใจติดตามเขา และพบว่าเขาเป็นชายหนุ่มที่มีปัญหาในการจดจำอดีตของเขา

สไปเดอร์แมนร่วมกับวูล์ฟเวอรีนไปยังดินแดนซาเวจเพื่อรับสมัครคา-ซาร์และสมิโลดอน ซาบู สัตว์เลี้ยงของเขา ในช่วงเวลานี้ พวกเขาค้นพบแผนการของ Taskmaster และ Kraven the Hunter ที่จะลักพาตัว Zabu ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของพิธีกรรมของ Kraven the Hunter ที่จะทำให้เขาเป็นอมตะ

ทีมนักแสดงจาก "เจสซี" กลายเป็นแอนิเมชันในตอนพิเศษแบบครอสโอเวอร์ที่พบว่าพี่เลี้ยงเด็กในแมนฮัตตันครอบครองดาบยุคกลางที่มอร์แกน เลอ เฟย์ผู้โด่งดังปรารถนา เจสซีและสไปเดอร์แมนร่วมมือกันกอบกู้วันฮาโลวีนและโลกจากแผนการชั่วร้ายของเลอ เฟย์

ตอนนี้ฮีโร่รุ่นเยาว์คนอื่นๆ ได้รวมตัวกันแล้ว สไปเดอร์แมนจะต้องนำพวกเขาในการปกป้อง Tri-Carrier จาก Thunderbolts (ประกอบด้วย Taskmaster, Vulture และ Cloak และ Dagger) ซึ่งพวกเขาสามารถสปริง Green Goblin, Doctor Octopus, Beetle, และแมงป่องออกจากเซลล์ของพวกเขา

สไปเดอร์แมนมองเห็นว่าโลกจะเป็นอย่างไรหากไม่มีเขา เมื่อไนท์แมร์พานักสลิงใยเดินทางผ่านอดีต ปัจจุบัน และอนาคตของเขา

สไปเดอร์-แมน รู้ว่า กรีน ก็อบลิน กำลังวางแผนที่จะเดินทางข้าม มัลติเวิร์ส โดยใช้ Siege Perilous ที่เขาขโมยมาจาก S.H.I.E.L.D. และพลังของอิเล็กโทรเพื่อรวบรวม DNA ของ สไปเดอร์-แมน ตัวอื่น สไปเดอร์แมนติดตามศัตรูของเขาไปยังโลกอนาคตของมาร์เวล 2099 (ซึ่งวาดด้วย CGI) และช่วยเพิ่มความมั่นใจให้กับสไปเดอร์แมน 2099 จากนั้นเขาก็เดินทางไปยังจักรวาลที่สลับเพศและร่วมมือกับสไปเดอร์เกิร์ลเพื่อเอาชนะพวกเขา กรีนก็อบลินเวอร์ชันของโลก

ในขณะที่ไล่ล่า กรีน ก็อบลิน ข้ามลิขสิทธิ์ สไปเดอร์-แมน มาถึงในจักรวาล มาร์เวล นัวร์ ที่ซึ่งเขาช่วย สไปเดอร์-แมน นัวร์ ต่ออายุมิตรภาพของเขากับ แมรี่เจน จากนั้น สไปเดอร์แมนก็มุ่งหน้าไปสู่โลกการ์ตูนที่มีสัตว์รูปร่างเหมือนมนุษย์อาศัยอยู่ ซึ่งเขาช่วยปีเตอร์ พอร์เกอร์ค้นหาความปรารถนาที่จะเป็นสไปเดอร์แฮมอีกครั้ง

ในขณะที่ สไปเดอร์-แมน ยังคงไล่ตาม กรีน ก็อบลิน ไปทั่ว มัลติเวิร์ส เขาก็เข้าสู่โลกยุคกลางที่ซึ่งเขาช่วย สปายเดอร์-ไนท์ กำจัดนักเล่นแร่แปรธาตุ (ด็อกเตอร์ อ็อกโทปุส เวอร์ชันยุคกลาง) และผลงาน คราเคน ของเขาเพื่อช่วยยอร์ก จากนั้น จุดแวะพักสุดท้ายก่อนจะกลับบ้านคือเวอร์ชันอื่นของ อัลติเมท ยูนิเวิร์ส ซึ่งเขาช่วยให้ ไมล์ โมราเลส

เอาชนะความรู้สึกผิดที่ไม่สามารถช่วย ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์ จากความตายในโลกของเขาและต่อสู้กับ อัลติเมท กรีนก็อบลิน ได้

หลังจากที่สไปเดอร์แมนกลับมาอยู่ในจักรวาลของเขาเองในที่สุด เขาพบว่ากรีนก็อบลินได้ฉีด DNA ของสไปเดอร์แมนจากทุกจักรวาลเข้าไปในตัวเองจนกลายเป็นสไปเดอร์ก็อบลิน ด้วยความช่วยเหลือของอิเล็กโทรจาก Siege Perilous เขาเรียกสไปเดอร์แมนทั้งหมดที่มีชื่อว่า Web-Warriors เพื่อต่อสู้กับสไปเดอร์-ก็อบลินและช่วยนิวยอร์กแม้ว่าอิเล็กโทรวางแผนจะทำลายมันก็ตาม

โล่. Academy ได้รับการเปิดขึ้นที่ Triskelion โดย Nick Fury เนื่องจากกลุ่มของ Spider-Man ได้รับการศึกษาจาก Mr. Frank และอาจารย์รับเชิญเช่น Captain America และ Hawkeye ครึ่งทางของการศึกษา สไปเดอร์แมนและไอรอนสไปเดอร์ได้ปลุกวายร้ายเก่าในสงครามโลกครั้งที่สองชื่ออาร์นิม โซล่าขึ้นมาอีกครั้งโดยไม่รู้ตัว

เมื่อไรโนรู้ว่าแฟลชศัตรูตัวฉกาจของเขาได้กลายเป็นฮีโร่แล้ว เขาก็เริ่มออกอาละวาดอย่างขมขื่นทั่วนิวยอร์ก สไปเดอร์แมนและเอเจนท์เวนอมเป็นแนวป้องกันสุดท้ายที่ได้รับความช่วยเหลือจากฮัลค์ อย่างไรก็ตาม Hulk และ Rhino เผชิญหน้ากันในการต่อสู้ และมีเพียง Spider-Man และ Agent Venom เท่านั้นที่ควรหยุดตอนนี้เพื่อไม่ให้ทำลายล้าง

Nick Fury ติดไวรัส Octo-Bots ของ Doctor Octopus เวอร์ชัน nanite ในขณะที่คนอื่นๆ เผชิญหน้ากับ Doctor Octopus, Spider-Man และ Power Man ทำงานร่วมกับ Ant-Man เพื่อเข้าไปในร่างของ Nick Fury และนำ Octo-Bots ออกจากเขา

ความอยากอาหารเม็กซิกันหลังจากฝึกฝนมาทั้งวันกับ Hawkeye, Spider-Man, Power Man และ Squirrel Girl แอบย่องออกจาก Triskelion หลังจากผ่านไปหลายชั่วโมงเพื่อทานเบอร์ริโตตอนดึก ระหว่างทาง พวกเขาต้องต่อสู้กับแผนการของ Mesmero ที่จะใช้เครือข่ายโทรศัพท์เคลื่อนที่เพื่อล้างสมองทุกคนเหมือนที่เขาทำกับ Batroc the Leaper, Boomerang, Grizzly และ Shocker

หลังจากการต่อสู้กับโมลเทนแมนของสไปเดอร์แมน พวกอินฮิวแมนได้ประกาศสงครามกับแมนฮัตตัน ขณะที่นิค ฟิวรี่โทษนักเรียนแลกเปลี่ยนไทรทัน Spider-Man และ Triton ค้นพบว่า Maximus ได้ล้างสมองราชวงศ์ Inhuman ที่เหลือ (ประกอบด้วย Black Bolt, Medusa, Gorgon, Lockjaw และ Karnak) และวางแผนที่จะชน Attilan ในแมนฮัตตัน

Arnim Zola ปรากฏตัวอีกครั้งและเริ่มแทนที่เพื่อนนักเรียนของ Spider-Man ด้วยเวอร์ชันซินธิซอยด์ของตัวเอง

เนื่องจากเพื่อนนักเรียนส่วนใหญ่ถูกแทนที่ด้วยซินธิซอยด์ สไปเดอร์แมนจึงต้องทำงานร่วมกับเอเจนท์เวนอมและแรดเพื่อช่วยเหลือเพื่อนร่วมชั้นและเอาชนะอาร์นิม โซล่า

นักสะสมและปรมาจารย์จับสไปเดอร์แมน พร้อมด้วยฮีโร่ ผู้ร้าย และพลเมืองชาวนิวยอร์กทุกคนเพื่อเล่นเกมที่จะตัดสินชะตากรรมของโลกทั้งใบ

เกม The Collector และ Grandmaster ยังคงดำเนินต่อไปเมื่อ Spider-Man ร่วมมือกับสมาชิกจาก Avengers และ Agent of S.M.A.S.H. เพื่อเล่นเพื่อชะตากรรมของโลก

Spider-Man ต้องเปลี่ยนกฎของเกม The Grandmaster เพื่อช่วยพลเมืองของนิวยอร์กและป้องกันไม่ให้คนร้ายยึดครองโลก

สไปเดอร์แมนต่อสู้เคียงบ่าเคียงไหล่กับเดอะคอลเลกเตอร์ในความพยายามที่จะปลดปล่อยฮีโร่และผู้ร้ายทั้งหมดของโลกจากปรมาจารย์และทำให้ทุกอย่างกลับมาถูกต้องอีกครั้ง