หนึ่งปีหลังจากกลายเป็นสไปเดอร์แมน ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์วัยรุ่นก็ได้รับการติดต่อจากนิค ฟิวรี่ให้ฝึกกับหน่วย S.H.I.E.L.D. สไปดี้ปฏิเสธฟิวรี แต่ในไม่ช้าก็พบว่ากองกำลังชั่วร้ายอาจทำให้เขาต้องเข้าร่วมลีกใหญ่

สไปเดอร์-แมน ยอมรับข้อเสนอของ นิค ฟิวรี ที่จะกลายเป็น อัลทิเมต สไปเดอร์-แมน และได้พบกับพันธมิตรใหม่ของเขาซึ่งประกอบด้วยฮีโร่หนุ่มซึ่งประกอบด้วย โนวา, ไวท์ ไทเกอร์, พาวเวอร์แมน และ ไอรอน ฟิสต์ ในขณะเดียวกัน นอร์แมน ออสบอร์น สั่งให้ ดอกเตอร์ อ็อคโทปุส ส่ง Frightful Four ไปยังเป้าหมาย สไปเดอร์-แมน สไปเดอร์-แมน จบลงด้วยการได้รับความช่วยเหลือจากพันธมิตรใหม่ของเขาเพื่อต่อสู้กับ Frightful Four

หลังจากการโต้เถียงแบบเด็ก ๆ ระหว่างสไปเดอร์แมนและโนวาทำให้ทั้งทีมของพวกเขาต้องมีเหตุผล เหล่าซุปเปอร์วัยรุ่นต้องเข้าไปในฐานข้อมูลของ S.H.I.E.L.D. ของเหล่าวายร้ายที่เป็นที่ต้องการตัวมากที่สุดเพื่อดูว่าพวกเขาสามารถเอาชนะและจับกุมใครได้บ้างเพื่อสร้างความประทับใจให้กับนิค ฟิวรี่ เมื่อตัวเลือก Batroc the Leaper, Blizzard, Melter, MODOK, Toad, Whirlwind และ Lady Porcupine พิสูจน์แล้วว่าไม่เป็นที่นิยม Spider-Man และทีมของเขาจึงไปที่ Latveria เพื่อติดตาม Doctor Doom ฮีโร่รุ่นเยาว์สามารถจับ Doom ได้อย่างง่ายดาย แต่สิ่งต่างๆ กลับกลายเป็นเรื่องเลวร้ายที่สุดเมื่อ Doctor Doom หลอกให้ทีมพา Doombot ของเขาขึ้นเรือ Helicarrier

ภายใต้การดูแลของออสบอร์น ด็อกเตอร์ออคตาเวียสได้รับตัวอย่างเลือดของสไปเดอร์แมนเพื่อสร้างสิ่งมีชีวิตที่แข่งขันกับพลังของโปรแกรมรวบรวมข้อมูลบนกำแพงได้

ในขณะเดียวกัน ปีเตอร์พยายามสร้างสมดุลระหว่างมิตรภาพของเขากับแฮร์รี่กับเวลาของเขากับเพื่อนร่วมทีม SHIELD

เมื่อสไปเดอร์แมนพบกับไอรอนแมนไอดอลของเขา เขาได้รับของขวัญพิเศษ: ชุดไอรอนสไปเดอร์ อย่างไรก็ตาม Spider-Man ประสบปัญหาในการเรียนรู้วิธีใช้ชุดสูทและเริ่มละเลยเพื่อนร่วมทีม ในขณะเดียวกัน เหล่าฮีโร่ก็ต่อสู้กับ Living Laser ซึ่งใช้ประโยชน์จากการขาดประสบการณ์ของ Spider-Man ในการใช้ชุดใหม่

ทาสก์มาสเตอร์ปลอมตัวและแทรกซึมเข้าไปในโรงเรียนของปีเตอร์เพื่อตามหาสไปเดอร์แมน Spider-Man และ White Tiger ต้องละทิ้งความแตกต่างและหาทางเอาชนะคู่ต่อสู้ที่สามารถเลียนแบบความสามารถทางกายภาพทั้งหมดของพวกเขาได้

สไปเดอร์แมน ตกลงที่จะให้สัมภาษณ์ทางวิดีโอกับนักข่าวหน้าใหม่ แมรี่ เจน วัตสัน ผู้ซึ่งได้รับข่าวพิเศษมากกว่าที่เธอคาดไว้เมื่อ สไปเดอร์แมน และ เดอะ ฮัค ต่อสู้กันอย่างเต็มที่กับ Zzzax ทั่วแมนฮัตตัน

มันแย่พอที่สไปเดอร์แมนจะเป็นหวัด แต่สิ่งต่างๆ ก็แย่ลงเรื่อยๆ เมื่อสไปเดอร์แมนคนใหม่ในชุดดำพยายามจะเข้ามาแทนที่เขา เพื่อนของเขาพูดถูกหรือเปล่าและความอิจฉาของเขากำลังได้รับสิ่งที่ดีที่สุดจากเขา หรือเป็นเหยื่อรายใหม่ของ Spider-Man Venom?

ในระหว่างการทัศนศึกษา สไปเดอร์แมนและเพื่อนๆ ในดวงใจของเขาได้พบกับธอร์ผู้ยิ่งใหญ่ ซึ่งโลกิ น้องชายต่างแม่ของเขากลายร่างเป็นกบ ตอนนี้เหล่าฮีโร่จะต้องผจญภัยในโลกมหัศจรรย์แห่งแอสการ์ดเพื่อช่วยอาณาจักรทั้งเก้าจากความโกรธเกรี้ยวของโลกิ

สไปเดอร์แมนและวูล์ฟเวอรีนต้องเอาชนะบุคลิกและสไตล์ที่ปะทะกันเพื่อเอาชนะเมสเมโรและเซเบอร์ทูธ

เวน่อมปรากฏตัวขึ้นอีกครั้งโดยใช้แฮร์รี่เป็นเจ้าภาพอีกครั้ง และคราวนี้พ่อผู้ละเลยของแฮร์รี่ก็กลายเป็นเป้าหมายหลักของเขา แม้ว่านอร์แมน ออสบอร์นไม่ต้องการให้อาวุธลับของเขาได้รับความเสียหาย แต่สไปเดอร์แมนก็ต้องเผชิญกับภาวะที่กลืนไม่เข้าคายไม่ออกในการพยายามช่วยแฮร์รี่ด้วยตัวเอง หรือไม่ก็ไว้วางใจเพื่อนร่วมทีมที่ได้รับคำสั่งจากฟิวรี่ให้กำจัด เวน่อม

หลังจากการต่อสู้กับ Whirlwind สไปเดอร์แมนยืนกรานที่จะหยุดช่วงสุดสัปดาห์จาก นิค ฟิวรี และ S.H.I.E.L.D. น่าเสียดายที่ ด็อกเตอร์ อ็อคโทปุส เลือกเวลานี้เพื่อโจมตี สไปเดอร์แมน เมื่องานของเขาถูกคุกคามโดย นอร์แมน ออสบอร์น

เมื่อนิวยอร์กหลับใหลอย่างลึกลับ ไอรอนฟิสต์และสไปเดอร์แมน (ซึ่งในตอนแรกไม่เชื่อเรื่องเวทมนตร์มาก) ขอความช่วยเหลือจากด็อกเตอร์สเตรนจ์ เพื่อที่จะทำลายมนต์สะกด ฮีโร่ทั้งสามจะต้องเผชิญหน้ากับความกลัวที่เลวร้ายที่สุดของตนเองต่อหน้าผู้ริเริ่มคาถา ซึ่งเป็นเอนทิตีนอกมิติที่เรียกว่าฝันร้าย

ปีเตอร์ ปาร์คเกอร์พยายามมุ่งความสนใจไปที่ระหว่างการทำโครงงานวิทยาศาสตร์ร่วมกับลุค เคจให้สำเร็จ และการต่อสู้กับจักเกอร์นอต ในความสิ้นหวังเกี่ยวกับคดีแรก เขาจึงตัดสินใจ "ยืม" สิ่งประดิษฐ์ชิ้นหนึ่งของดร. คอนเนอร์ ... ซึ่ง (ตามตัวอักษร) กลายเป็นภัยคุกคามต่อเมืองมากยิ่งขึ้น

หลังจากมาสายในการฝึกฝน สไปเดอร์แมนต้องเผชิญหน้ากับกองทัพซุปเปอร์ชั่วร้ายที่ชื่อว่าโซดิแอคและผู้นำของพวกเขา สกอร์ปิโอ ซึ่งเข้ายึดครองหน่วย S.H.I.E.L.D. Helicarrier และวางมันไว้เพื่อทำลายตัวเอง Spider-Man และ Fury ต้องละทิ้งความแตกต่างและต่อสู้กับภัยคุกคามครั้งใหม่เป็นทีม

สไปเดอร์แมนและทีมของเขาถูกสวมชุด S.H.I.E.L.D. รายละเอียดด้านความปลอดภัยเพื่อปกป้องเจ. โจนาห์ เจมสัน ที่มีความสำคัญต่อสุขภาพของเขาเองจากเดอะบีเทิล ซึ่งเป็นผู้ที่สไปเดอร์แมนไม่ชอบ ทุกอย่างกลายเป็นเรื่องส่วนตัวเมื่อสไปเดอร์แมนต้องปกป้องแมรี่ เจนผู้มุ่งมั่นอย่างมาก ซึ่งกำลังเดินทางไปบูเกิลเพื่อสัมภาษณ์งาน จากวายร้ายไฮเทค

เมื่อ ฟิล คอลสัน ต้องการให้เหล่าฮีโร่รายงานตัวต่อ S.H.I.E.L.D. ฐานน้ำแข็งสำหรับการฝึกเอาชีวิตรอดในฤดูหนาว สไปเดอร์แมนและทีมของเขาแอบย่องออกไปพักผ่อนบนเกาะเขตร้อนร้างที่โนวาพบว่าอยู่ภายใต้ "ความมีระดับ" อย่างไรก็ตาม ในไม่ช้าพวกเขาก็ตระหนักได้ว่ามีบางอย่างไม่ถูกต้องกับเกาะนี้ และแซนด์แมนจะคอยดูแลไม่ให้พวกเขาจากไป

เมื่อสไปเดอร์แมนและเหล่าซุปเปอร์ฮีโร่วัยรุ่นสร้างความเสียหายมากเกินไปในการต่อสู้กับเหล่าวายร้าย นิค ฟิวรี่จึงมอบหมายให้พวกเขาทำงานร่วมกับบริษัทควบคุมความเสียหายระดับสุดยอด ในขณะที่ทำงานร่วมกับ Damage Control สไปเดอร์แมนได้ค้นพบปริศนาอันชั่วร้าย

ฮัลค์กลับมาในชีวิตของสไปเดอร์แมนอีกครั้ง โดยที่เขาป่วยด้วยการติดเชื้อเอเลี่ยนที่เกิดจากกลุ่มฟาลังซ์ สไปเดอร์แมนไม่มีทางเลือกอื่นนอกจากพาฮัลค์กลับบ้านและซ่อนเขาไว้ไม่ให้ป้าเมย์ ในขณะเดียวกันก็ปกป้องเขาจากฟาลังกซ์ด้วย

โลกิแก้แค้นสไปเดอร์แมนด้วยการเปลี่ยนเขาให้เป็นหมู ทันเวลาล่าหมูป่าแอสการ์ดทั่วนิวยอร์กซิตี้พอดี ตอนนี้ ธอร์ ผู้รู้ดีว่ารู้สึกอย่างไรที่ต้องกลายเป็นสัตว์ที่ทำอะไรไม่ถูก ต้องช่วยให้สไปเดอร์แฮมมีชีวิตรอด

แฟลช ทอมป์สันรับบทเป็นสไปเดอร์แมนในละครเพลงเรื่อง Midtown High และได้สัมผัสว่าชีวิตของสไปเดอร์แมนเป็นอย่างไรเมื่อทีมแทรปสเตอร์เข้าใจผิดว่านักฟุตบอลคือนักสลิงเกอร์ตัวจริง

เมื่อด็อกเตอร์ออคโตปุสเข้ายึดชุดเกราะของไอรอนแมน สไปเดอร์แมนและทีมต้องร่วมมือกันเพื่อหยุดการโจมตีออสคอร์ปและชิลด์

สไปเดอร์แมนสูญเสียโล่ของกัปตันอเมริกาและต้องนำมันกลับมาจากด็อกเตอร์ดูม

ป้าเมย์ออกเดทกับฟิล โคลสัน ครูใหญ่ของปีเตอร์และหน่วย S.H.I.E.L.D. ผู้บังคับบัญชาและด้วงก็กลับมาทำสิ่งชั่วร้ายต่อไป

กรีนก็อบลินถูกสร้างขึ้น