Un año después de convertirse en Spider-Man, el adolescente Peter Parker se encuentra con Nick Fury, director de SHIELD, que le ofrece la oportunidad de entrenar como los mejores, para convertirse en Ultimate Spider-Man y unirse a un equipo de superhéroes que están siendo reunidos.

Spider-Man acepta la oferta de Nick Fury para convertirse en el Ultimate Spider-Man y conoce a su equipo de aliados adolescentes, que consiste con Nova, White Tiger, Power Man y Puño de Hierro. Mientras tanto, Norman Osborn ordena al Doctor Octopus enviar el Retador Cuatro directo a Spider-Man. Spider-Man termina necesitando la ayuda de sus nuevos aliados para vencer a los villanos.

Después de experimentar su sesión de entrenamiento juntos por primera vez, Spider-Man y su equipo van a la base de datos de SHIELD de los supervillanos más buscados para ver a quién pueden derrotar y capturar a fin de impresionar a Nick Fury. Cuando las opciones Batroc el saltador, Blizzard, Melter, MODOK, Toad, Whirlwind, y Lady Porcupine son impopulares, Spider-Man y su equipo van a Latveria para rastrear al Doctor Doom.

La nueva creación del Doctor Octopus, Venom, un clon de inestabilidad derivado de una muestra de sangre de Spider-Man, se presenta en la fiesta de Harry Osborn y ataca a Spider-Man y otros alumnos, pasando de un huésped a otro.

Cuando Spider-Man se encuentra con su ídolo de Iron Man , que recibe un regalo especial: el Iron Spìder. Sin embargo, Spider-Man tiene dificultad para aprender a usar el traje y empieza a descuidar a sus compañeros de equipo. Mientras tanto, los heroes se enfrentan a "Living Laser" , que se aprovecha de la falta de experiencia de Spider-Man con el nuevo traje.

Taskmaster se infiltra en el instituto de Peter para espiar a Spider-Man. Spider-Man y Tigre Blanco deben poner de lado sus diferencias y encontrar una manera de derrotar a un oponente que puede imitar la totalidad de sus capacidades físicas.

Spider-Man está de acuerdo en una entrevista con la periodista novata Mary Jane Watson, que consigue la noticia más exclusiva que nunca podría haber imaginado cuando Spider-Man y el Increible Hulk participan en una lucha sin cuartel contra Zzzax por todo Manhattan.

Es bastante malo de Spider-Man se resfría, pero las cosas caen de mal en peor cuando el nuevo Spider-Man vestido de negro en los intentos para que lo sustituya. ¿Son sus amigos es su derecho y los celos se está lo mejor de él, o es la última víctima de la nueva Spider-Man Venom?.

Mientras que en un viaje de campo, Spider-Man y sus amigos superhéroes encontramos el poderoso Thor , que se transforma en una rana por su traviesa medio hermano Loki . Ahora, los héroes deben aventurarse en el mundo mágico de Asgard para salvar a los nueve reinos de la ira de Loki.

Después de Spider-Man y X-Men Wolverine detener a los mutantes Mesmero , el supervillano vengativa utiliza sus poderes mentales para cambiar su personalidad, creando un grave problema de identidad para los dos por lo que los héroes diferentes.

Venom reaparece, utilizando a Harry como su anfitrión, una vez más, y esta vez el padre de Harry se convierte en su principal objetivo. Mientras que Norman Osborn no quiere que su arma secreta se arruine, Spider-Man se enfrenta con el dilema de tratar de ayudar a Harry por su cuenta o poner su confianza en sus compañeros de equipo, quienes tienen órdenes de Nick Fury para acabar de Venom.

Después de una pelea con Whirlwind, Spider-Man insiste en un fin de semana libre de Nick Fury y SHIELD. Por desgracia, el Doctor Octopus elige esta vez atacar a Spider-Man cuando su trabajo se ve amenazado por Norman Osborn.

Cuando Nueva York se sumió en un sueño místico, Puño de Hierro y Spider-Man (que al principio es muy escéptico de la magia) solicitan la ayuda del Doctor Extraño. Para romper el hechizo, los tres héroes deben enfrentarse a sus peores miedos en la cara de iniciador del hechizo, la entidad extradimensional conocida como Pesadilla.

Peter Parker se apresura a centrar su atención entre completar su proyecto de feria de ciencias con Luke Cage y la lucha contra Juggernaut. En su desesperación sobre el primer caso, decide "tomar prestado" uno de los inventos del Dr. Connors, que literalmente se convierte en una amenaza aún mayor para la ciudad.

Después de llegar tarde al entrenamiento, Spider-Man se enfrenta contra un ejército del mal llamado Zodíaco y su líder, Escorpio, quien se hizo cargo del Helicarrier y lo puso en auto-destrucción. Spider-Man y Nick Fury deben poner sus diferencias a un lado y luchar contra esta nueva amenaza en equipo.

Spider-Man y su equipo son asignados al equipo de seguridad de S.H.I.E.L.D. para proteger al todo-es-demasiado-para-su-salud -J. Jonah Jameson- del Escarabajo, un trabajo del que Spider-Man no disfruta. Las cosas se vuelven a lo personal cuando Spider-Man debe proteger a una Mary Jane muy cabezota, que se mete en su camino al Daily Bugle por una entrevista de trabajo, a ese villano de alta tecnología.

Spider-Man y su equipo se escabullen para unas vacaciones en una isla tropical desierta que Nova encuentra en la base de datos de S.H.I.E.L.D. Sin embargo, pronto se dan cuenta de que no es un habitante de la isla que los ve como sus nuevos compañeros y no quiere que se vayan de nuevo.

Cuando la Banda Gamma ataca, Spider-Man acude junto con su equipo, pero esta vez dejaron muy destruida la ciudad, así que Nick Fury ya no los considera héroes y llama a Control de Daños, pero Spider-Man sospecha de este último.

Después de que Hulk se enferma con una infección alienígena causada por la Falange, Spider-Man, que teme que S.H.I.E.L.D. encerrará a Hulk en lugar de ayudarlo, intenta esconderlo en su casa de la Falange, Nick Fury y la tía May.

Loki consigue vengarse de Spider-Man y lo convierte en un cerdo con un perro caliente encantado. Con la ayuda de Thor y todo S.H.I.E.L.D., Peter Parker debe sobrevivir a una cacería de jabalíes asgardianos en la ciudad de Nueva York.

El Doctor Octopus hackea las armaduras de Tony Stark y envía una para matar a Norman Osborn. Mientras Osborn culpa a Stark por el ataque y amenaza con acción legal, Spider-Man recupera un tentáculo de un Octobot y aprende más de la historia del Doctor Octopus. Doc Ock ataca el Helicarrier en un arco traje reactor de propulsión de la armadura y secuestra a Norman y Harry, por lo que Spider-Man se pone el traje de Araña de Hierro de nuevo para salvarlos.

El equipo de Spider-Man está teniendo una sesión de entrenamiento amigable con el Capitán América a bordo del Helicarrier. Mientras manejaba el escudo del Capitán America, Spider-Man accidentalmente lo lanza por la ventana y aterriza en la embajada de Latveria, donde es encontrado por el Doctor Doom. Spider-Man y el Capitán América tratan de colarse en la embajada y recuperar el escudo antes de que el villano tenga la oportunidad de explotarlo para sus propios fines nefastos.

Para horror y celos de Peter, la tía May y Coulson se están acercando y deciden ir en una cita para cenar. Peter planea arruinar la cita, sin embargo aparece el Escarabajo, quien tiene un viejo rencor contra Coulson.

El Doctor Octopus captura a Spider-Man y toma más muestras de sangre para sus experimentos. Norman Osborn revela que él es el verdadero cerebro detrás de todos los planes del Doctor Octopus y que planea crear un ejército arácnido imparable a partir del ADN de Spider-Man. El Doctor Octopus está enojado con Osborn por tratarlo injustamente, por lo que se venga de él inyectándole una mezcla de ADN de Spider-Man y Venom, convirtiéndolo en un monstruo de piel verde.

El Duende Verde ataca Midtown High en busca de Harry, así que Spider-Man y S.H.I.E.L.D. lo escoltan al Helicarrier para su propia protección. El villano los sigue al Helicarrier y lanza un asalto, enviándolo a estrellarse en el mar. A medida que la nave se hunde, Spider-Man intenta salvar a Harry, pero el Duende lo manipula haciendo equipo con él para destruir a Spider-Man.