Un año después de convertirse en Spider-Man, el adolescente Peter Parker es confrontado por Nick Fury, quien le ofrece una oportunidad de entrenar con S.H.I.E.L.D. y unirse a un equipo de superhéroes que estaba siendo formado. Después de rechazar la oferta, Spider-Man pronto se da cuenta de que puede llegar a necesitar al equipo de héroes de Fury para pelear contra las amenazas que el enfrenta cuando los Cuatro Terribles (conformados por Mago, Thundra, Traspter (capturado) y Klaw) atacan la preparatoria Midtown por órdenes del Doctor Octopus y Norman Osborn, quienes, gracias al Trapster, supieron que el alter ego de Spider-Man iba a la escuela.

Spider-Man acepta la oferta de Fury y conoce a sus nuevos aliados adolescentes: Nova, White Tiger, Power Man y Puño de Hierro, pero con eso no está satisfecho y se retira nuevamente. Mientras tanto, Norman Osborn ordena al Doctor Octopus enviar a los Cuatro Terribles directo a Spider-Man, quien termina necesitando la ayuda de sus nuevos aliados para vencer a los villanos. Como un beneficio adicional, Nick Fury ha posicionado al agente Phil Coulson en la secundaria Midtown siendo el director.

Después de una discusión infantil entre Spider-Man y Nova, el grupo entero queda castigado, pero los super jóvenes revisan la base de datos de los super villanos más buscados de S.H.I.E.L.D. para ver a quien pueden derrotar y capturar para impresionar a Nick Fury. Cuando las opciones de otros villanos, parecen insignificantes, Spider-Man y su equipo van a Latveria para rastrear al Doctor Doom, pero las cosas toman un giro hacia lo peor cuando este último engaña al equipo para que lleven a uno de sus Doombots al Helicarrier.

El Doctor Octopus usa una muestra de sangre de Spider-Man para crear a Venom, una forma de vida simbiótica y artificial que después escapa de su laboratorio. Cuando Venom encuentra a Peter en una fiesta, trata de unirse a él, causando estragos mientras salta de una persona a otra poseyendo a los aliados de Spider-Man. Al final, Harry Osborn encuentra una muestra de Venom y lo toma.

Después de una pelea con el Láser Viviente, Spider-Man cumple con Iron Man, un superhéroe que él idolatra. Impresionado por el conocimiento científico de Spider-Man, Iron Man le construye un traje de armadura de alta tecnología llamado la Araña de Hierro, que está equipado con un arsenal de potente armamento. A pesar de que carece de las habilidades necesarias y que no tiene control sobre las funciones del traje, Spider-Man se vuelve cada vez más petulante acerca de su nuevo equipo, que pone una tensión en su relación con el equipo.

Después de que Spider-Man y White Tiger luchan contra Batroc el saltador, un nuevo villano llamado el Supervisor, es contratado por el Doctor Octopus en la que se infiltra a la escuela Midtown (y se hace pasar por un maestro de educación física) en un intento de buscar a Spider-Man, a quien piensa que asiste la escuela. Después de saber que Supervisor ha derrotado a Nova, Puño de Hierro y Power Man mientras trataban de seguirle la pista a Spider-Man, él y White Tiger deben poner sus diferencias de lado para encontrar una manera de derrotar a este oponente que puede copiar todas sus habilidades físicas.

Mary Jane convence a Spider-Man para ayudarla con una entrevista exclusiva para el Daily Bugle, con el tiempo esto se truncó cuando Hulk está aparentemente aterrorizando al resto de la ciudad de Nueva York, atrae la atención de Spider-Man para detenerlo. Spider-Man no lo sabe todavía, pero Hulk está en realidad luchando contra Zzzax.

Es bastante malo cuando Spider-Man se resfría, pero las cosas caen de mal en peor cuando un nuevo Spider-Man vestido de negro y con habilidades similares a este aparece en Nueva York, y atrae la atención pública positiva. Peter sospecha que el nuevo héroe podría ser Venom, pero sus compañeros de equipo desestiman sus sospechas como celos mezquinos. Peter entonces descubre su verdadera identidad, su amigo Harry Osborn unido con el simbionte Venom, y trata de convencerlo de deshacerse de él antes de que le corrompa su mente y lo vuelva malvado.

Durante una excursión escolar a un museo, Danny traduce el grabado de una antigua piedra rúnica nórdica y convoca accidentalmente a un Gigante de Hielo. El dios nórdico del trueno, Thor, llega para ayudar al equipo de Spider-Man, pero la magia de un medallón alrededor del cuello del gigante convierte a Thor en una rana que habla. El equipo sigue a Thor a Asgard, donde el sediento de poder Loki, está trabajando con los Gigantes de Hielo para apoderarse del trono, en el momento en que Odín está en su Sueño de Odín.

Después de que Spider-Man y el miembro de los X-Men, Wolverine, detienen al mutante Mesmero, el supervillano vengativo usa sus poderes mentales para cambiar sus mentes, creando un problema grave para la identidad de los dos héroes tan diferentes cuando Dientes de Sable llega a la ciudad.

Venom reaparece, utilizando a Harry como su anfitrión una vez más, y esta vez el padre de Harry se convierte en su principal objetivo. Mientras que Norman Osborn no quiere que su arma secreta se arruine, Spider-Man se enfrenta con el dilema de tratar de ayudar a Harry por su cuenta o poner su confianza en sus compañeros de equipo, quienes tienen órdenes de Nick Fury para acabar con Venom.

Después de una pelea con Torbellino, Spider-Man insiste en un fin de semana libre de Nick Fury y de S.H.I.E.L.D., pero por desgracia, el Doctor Octopus elige esta vez atacar a Spider-Man cuando su trabajo se ve amenazado por Norman Osborn.

Cuando Nueva York se sumió en un sueño místico, Puño de Hierro y Spider-Man (que al principio es muy escéptico de la magia) solicitan la ayuda del Doctor Extraño. Para romper el hechizo, los tres héroes deben enfrentarse a sus peores miedos en la cara de iniciador del hechizo, la entidad extradimensional conocida como Pesadilla.

Peter Parker se apresura a centrar su atención entre completar su proyecto de feria de ciencias con Luke Cage y la lucha contra Juggernaut. En su desesperación sobre el primer caso, decide "tomar prestado" uno de los inventos del Dr. Connors, que literalmente se convierte en una amenaza aún mayor para la ciudad, que devora todo a su paso.

Después de llegar tarde al entrenamiento, Spider-Man se enfrenta contra un ejército del mal llamado Zodíaco y su líder, Escorpio, quien se hizo cargo del Helicarrier y lo puso en auto-destrucción. Spider-Man y Nick Fury deben poner sus diferencias a un lado y luchar contra esta nueva amenaza en equipo.

Spider-Man y su equipo se escabullen para unas vacaciones en una isla tropical desierta que Nova encuentra en la base de datos de S.H.I.E.L.D. Sin embargo, pronto se dan cuenta de que no es un habitante de la isla que los ve como sus nuevos compañeros y no quiere que se vayan de nuevo.

Cuando la Brigada de Demolición ataca, Spider-Man acude junto con su equipo, pero esta vez dejaron muy destruida la ciudad, así que Nick Fury ya no los considera héroes y llama a Control de Daños, pero Spider-Man sospecha de este último.

Después de que Hulk se enferma con una infección alienígena causada por la Falange, Spider-Man, que teme que S.H.I.E.L.D. encerrará a Hulk en lugar de ayudarlo, intenta esconderlo en su casa de la Falange, Nick Fury y la tía May.

Loki se venga de Spider-Man de convertirlo en un cerdo usando un perro caliente encantado. Con la ayuda de Thor y todo el equipo de S.H.I.E.L.D., Peter Parker debe sobrevivir a una caza de jabalíes asgardianos dirigidos por Skurge a través de la ciudad de Nueva York como Thor, el equipo de Spider-Man y Phil Coulson trabajan para mantener a Spider-Man con vida hasta la puesta del sol, que es cuando la caza de jabalíes asgardianos termina.

Peter Parker se sorprende al descubrir que la secundaria Midtown está poniendo una obra musical de Spider-Man protagonizada por Flash Thompson, pero la obra se vuelve peligrosa cuando Trapster confunde a Flash con el verdadero Spider-Man, lo cuál Peter tendrá que improvisar.

El Doctor Octopus hackea las armaduras de Tony Stark y envía una para matar a Norman Osborn. Mientras Osborn culpa a Stark por el ataque y amenaza con acción legal, Spider-Man recupera un tentáculo de un Octobot y aprende más de la historia del Doctor Octopus. Doc Ock ataca el Helicarrier en un arco traje reactor de propulsión de la armadura y secuestra a Norman y Harry, por lo que Spider-Man se pone el traje de Araña de Hierro de nuevo (hecho en S.H.I.E.L.D.) para salvarlos.

El equipo de Spider-Man está teniendo una sesión de entrenamiento amigable con el Capitán América a bordo del Helicarrier. Mientras manejaba el escudo del Capitán América, Spider-Man accidentalmente lo lanza por la ventana y aterriza en la embajada de Latveria, donde es encontrado por el Doctor Doom. Spider-Man y el Capitán América tratan de colarse en la embajada y recuperar el escudo antes de que el villano tenga la oportunidad de explotarlo para sus propios fines nefastos.

Para horror y celos de Peter, la tía May y Coulson se están acercando y deciden ir en una cita para cenar. Peter planea arruinar la cita, sin embargo aparece el Escarabajo, quien tiene un viejo rencor contra Coulson.

El Doctor Octopus captura a Spider-Man y toma más muestras de sangre para sus experimentos, lo cuál su equipo deberán buscarlo. Norman Osborn revela que él es el verdadero cerebro detrás de todos los planes del Doctor Octopus y que planea crear un ejército arácnido imparable a partir del ADN de Spider-Man. El Doctor Octopus está enojado con Osborn por tratarlo injustamente, por lo que se venga de él inyectándole una mezcla de ADN de Spider-Man y Venom, haciendo un suero verde (hemoglobina), convirtiéndolo en un monstruo de piel verde y es llamado El Duende Verde.

El Duende Verde ataca Midtown High en busca de Harry, así que Spider-Man y S.H.I.E.L.D. lo escoltan al Helicarrier para su propia protección. El villano los sigue al Helicarrier y lanza un asalto, enviándolo a estrellarse en el mar. A medida que la nave se hunde, Spider-Man intenta salvar a Harry, pero el Duende lo manipula haciendo equipo con él para destruir a Spider-Man, volviéndolo nuevamente en Venom.