Die zweite Staffel von Brothers & Sisters setzt mehrere Monate nach dem Finale der ersten Staffel an, in dem sich „Nesthäckchen“ Justin (Dave Annable) erneut zum Einsatz in Afghanistan aufgebrochen ist. Seine Mutter Nora (Sally Field) macht sich mehr und mehr Sorgen, da sie längere Zeit keine Nachricht mehr von ihrem Sohn erhalten hat. Sie lässt sich sogar dazu hinreißen, ihren Schwiegersohn in spe, Senator Robert McCallister (Rob Lowe) darum zu bitten, durch seine Kontakte Neuigkeiten zu erlangen - ein faux pas, da auch andere Familie keine Möglichkeit haben, Kontakt zu ihren Liebsten im Krieg zu bekommen.

Zudem nähert sich Kittys (Calista Flockhart) Geburtstag, und somit gleichzeitig der Jahrestag von William Walkers (Tom Skerritt) Tod. Verschlimmert wird Kittys Stresssituation dadurch, dass sie nun als Verlobte von Robert im Licht der Öffentlichkeit steht und sich mit kritischen Fragen auseinander setzen muss.

Für Entsetzen sorgt die Nachricht, dass Justins Einheit in Kampfhandlungen verstrickt wurde und es zahlreiche Tote gegeben hat. Das Schicksal des Walker-Sohns ist zunächst ungeklärt.

Justin kehrt schwer verletzt aus dem Irak zurück, jedoch mit der Hoffnung auf vollständige Genesung. Auf dem Weg ins Spital hören Kitty, Nora und Kevin, wie ein konservativer Radiomoderator sich über die Walker-Familie lustig macht. Als Kitty live eingreift, entgleitet ihr die Kontrolle über das Gespräch. Sarah muss sich bittere Wahrheiten von Joe und von Rebecca anhören, während sich die Ehekrise von Tommy und Julia zunehmend verschärft.

Am Ende eines bewegenden Militärbegräbnisses offenbart Robert Kitty, dass ihr Bruder Justin aus dem Irak zurückgekehrt ist, schwer verletzt zwar, aber mit Hoffnung auf vollständige Genesung. Auf dem Weg ins Spital hören Nora, Kevin und Kitty am Autoradio, wie ein populärer konservativer Radiomoderator über McCalllister und die Walkers herzieht und Kevin und Nora persönlich beleidigt. Kitty ruft in die Sendung an und kontert souverän. Doch dann verliert Kevin die Nerven und das Livegespräch gerät ausser Kontrolle. Robert reagiert wütend und sieht sich gezwungen, den Schaden selbst auszubügeln.

Indessen versucht Sarah vergeblich, Joe zu überzeugen, mit der Scheidung zuzuwarten. Er konfrontiert sie vielmehr mit einer bitteren Wahrheit. Ein weiterer Schlag trifft Sarah, als Rebecca ihr offenbart, dass sie Joe zum Kuss verleitet hat. Noras Wiedersehen mit ihrem Sohn wird zur schwierigen Prüfung, denn Justin will die ärztliche Ruheverordnung nicht befolgen und weist Noras Interventionen vehement zurück. Weil er zudem aus Angst vor neuer Abhängigkeit auf Schmerzmittel verzichtet, steht ihm eine äusserst harte Zeit bevor.

Trotz unerträglicher Schmerzen will Justin keine Schmerzmittel nehmen. Nora versucht mit Rebeccas Hilfe alles, um ihn umzustimmen, wohl wissend, dass die Medikamente ein Suchtrisiko bedeuten. Tommy kehrt aus Sorge um seine Frau früh nach Hause zurück, wo er seine ungeliebten Schwiegereltern vorfindet. Nach einem Streit mit Julias Vater erfährt er den Grund ihres Überraschungsbesuches: Julia will zurück zu ihren Eltern und das Baby mitnehmen. Justin weigert sich, Schmerztabletten zu nehmen und nimmt dafür heftige Schmerzen in Kauf. Nora zuliebe macht auch Rebecca einen Versuch, Justin umzustimmen, doch sie erntet für ihren Versuch Kritik. Die Nachricht, dass Roberts Exfrau Courtney dem berühmten Showmoderator Larry King ein Liveinterview geben wird, sorgt für Unruhe bei Kitty und Roberts Kampagnenmachern. Sie befürchten einen Sexskandal wegen Roberts angeblicher Affäre mit dem Kindermädchen. Robert versucht, Courtney zur Vernunft zu bringen, doch vergeblich. Darauf nimmt Kitty die Sache in ihre Hand. Aus Sorge um Julia kehrt Tommy früh nach Hause und trifft dort überraschend auf seine Schwiegereltern, die zu seinem Leidwesen ein paar Tage bleiben wollen. Einmal mehr lässt Julias Vater Tommy spüren, wie wenig er von ihm hält. Es kommt zu einem Streit, bei dem Tommy erfährt, dass Julia mit ihrem Kind zu ihren Eltern ziehen will. Auf Nachfrage ihres irritierten Ehemannes gesteht sie, dass sie ihn für den Tod von Baby William verantwortlich macht und Distanz zu ihm braucht. Indessen erhält Kevin unerwarteten Besuch von Scotty. Dieser bittet ihn um seine Hilfe als Anwalt gegen einen schwulenfeindlichen Polizisten.

Weil die überlastete Sarah ihren Noch-Ehemann kurzfristig bittet, sich um ihre Kinder zu kümmern, nimmt die bis anhin friedlich verlaufene Scheidung eine hässliche Wendung. Kitty stellt fest, dass sie schwanger ist. Das freudige Ereignis droht angesichts von Roberts Kampagne zum Albtraum zu werden, insbesondere weil Robert sich in einer Fernsehdebatte gegnerischen Politikern stellen muss. Tommy versucht nach seinem One-Night-Stand mit Lena, einen Schlussstrich zu ziehen.

Paige leidet unter der Scheidung ihrer Eltern. Sie zieht sich zurück, hat Probleme an der Schule und bleibt plötzlich unauffindbar. Sarah und Joe überhäufen sich mit Vorwürfen - und ziehen konstruktive Schlüsse daraus. Kitty kriegt Ärger mit ihrem Liebsten: Sie engagiert wegen ihrer Schwangerschaft einen Medienprofi, der einst eine Schmutzkampagne gegen diesen Robert hatte. Eine schnelle Hochzeit wird vorbereitet, doch dann erlebt Kitty einen harten Schicksalsschlag.

Justins Drogenmissbrauch fliegt auf. Die Folge ist eine heftige Konfrontation mit der Familie und ein abenteuerlicher innerfamiliären Entzugsversuch. Kitty ist nach ihrer Fehlgeburt tief verunsichert, doch Robert spielt in Sachen Kindern nicht mit offenen Karten. Derweil fragen sich Kevin und Tommy, ob sie für ein Leben in Treue geschaffen sind, während Saul endlich zu sich steht.

Rebecca offenbart ihrer Mutter Holly, dass Justin seine Schmerzmittel als Drogen missbraucht. Wenig später sieht sich Justin mit seiner ganzen Familie konfrontiert, und es kommt zu äusserst verletzenden Vorwürfen. Auf seinen Wunsch beschliessen Nora und seine Geschwister, einen Entzugsversuch innerhalb der Familie zu wagen.

Kitty zweifelt nach ihrer Fehlgeburt an ihren Fähigkeiten als Mutter, sehnt sich aber dennoch nach einem Kind. Robert, dessen Sinn nicht nach weiteren Kindern steht, hält sich gegenüber seiner Verlobten bedeckt. Als er erfährt, dass einer seiner wichtigsten Spendengeber unter Betrugsverdacht steht, greift er in seinem Kampagnenstab hart durch.

Saul interpretiert jegliche Äusserung von Kevin als Seitenhieb gegen seine uneingestandene Homosexualität und gerät ausser sich. Kevin gibt zu reden, weil er mit seiner alten Liebe Scotty zusammenlebt, während sein aktueller Gefährte, Jason, in Malaysia weilt.

Während der Hochzeitsvorbereitungen erinnert sich Nora an ihr «erstes Mal». Ein Date mit ihrem ersten Freund ist die Folge. Kitty steht unter Druck, Noras Hochzeitskleid tragen zu müssen, und leidet darunter, dass Robert die Hochzeit nicht ernst zu nehmen scheint. Tommy und Julia wagen einen Neuanfang, während sich seine Geliebte Lena ausgerechnet Justin zuwendet. In dieser Folge hat der Musiker Lyle Lovett einen Gastauftritt als sich selbst.

Bei den Walkers dreht sich alles um die Hochzeit von Kitty und Robert. Nora schwelgt in Erinnerungen an ihre Hochzeit und ihr «erstes Mal». Sie nimmt Kontakt mit ihrem ersten Freund, Stan, auf und trifft sich mit diesem zu einem Date. Auf Kitty lastet indessen der Druck, das Hochzeitskleid ihrer Mutter tragen zu müssem. Ihr vielbeschäftigter künftiger Mann zeigt wenig Begeisterung für den gemeinsamen Tanzkurs. Dies lässt Kitty befürchten, dass Robert die Hochzeit nicht allzu ernst nimmt, schliesslich ist es ja nicht seine erste. Um Kitty zu besänftigen, organisiert Robert einen Auftritt des Musikers und Sängers Lyle Lovett.

Saul engagiert einen Berater für Ojai, Graham. Dieser empfiehlt der skeptischen Sarah, sich um den internationalen Markt zu kümmern. Indessen verliert Kevin die Geduld mit Jason, der sich nie meldet, und wendet sich Scotty zu. Julia taucht überraschend auf und sie und Tommy wagen einen Neuanfang. Dennoch zeigt sich dieser irritiert darüber, wie schnell Lena einen neuen Mann trifft. Er ahnt jedoch nicht, dass es sich ausgerechnet um seinen Bruder Justin handelt.

Hochzeitstag ist Stresstag - insbesondere wenn der Bräutigam ein Präsidentschaftskandidat ist, die Mutter eine Ansprache halten will, Geschwister in unpassender Begleitung erscheinen und ein Erpresser die grosse Liebe als falschen Helden demaskieren will. Wenn zudem ein untreuer Schwager den Hass eines ganzen Familienklans auf sich zieht und die Sicherheitsleute nervös reagieren - dann ist ein Chaos unvermeidlich.

Kitty gerät am Hochzeitstag vielseitig unter Druck. Robert setzt sie unter Zugzwang mit einem selbst geschriebenen Eheversprechen, und Nora stresst sie mit den wenig beruhigenden Details ihrer geplanten Hochzeitsansprache. Ausgerechnet an diesem Tag meldet sich zudem der Erpresser Cole - den Kitty ihrem angehenden Gatten verheimlicht hat -, um seine Drohung, den vermeintlichen Kriegshelden zu entlarven, doch noch wahrzumachen.

Für zusätzliche Turbulenzen sorgt, dass Justin in Begleitung von Tommys Exgeliebten Lena erscheint, Noras Begleiter Stan sich nicht mit der pompösen republikanischen Feier abfinden kann und Kevin nach seiner Trennung von Roberts Bruder Jason den Hass des ganzen McCallister-Clans auf sich zieht, zumal an seiner Seite Scotty teilnimmt.

Schliesslich löst die allgemeine Hochspannung unter dem Grossaufgebot von Sicherheitsleuten zahlreiche Überreaktionen aus.

Nach der Enttarnung seiner vermeintlich heldenhaften Rolle im Krieg muss sich Robert aufgebrachten Veteranen stellen und wehrlos die gnadenlosen Attacken seines stärksten Mitbewerbers entgegennehmen. Letzteres verdankt er seiner standhaften Weigerung, eine empfindliche private Schwachstelle des Konkurrenten für eine Gegenattacke zu nutzen. Nora lädt Isaac zu einem Familienessen ein. Ihr Versuch, die Familie einvernehmlich am Tisch zu versammeln, scheitert kläglich

Roberts heroischer Einsatz als Soldat wird als Lüge enttarnt, sodass Wahlkampfstratege Isaac nur noch eine Rettung sieht: Robert soll sich den besonders aufgebrachten Kriegsveteranen in einer offenen Diskussion stellen. Der Plan geht auf, doch schiesst sein Mitbewerber Adamson derart scharf gegen Robert, dass Kitty und Isaac von Robert fordern, es diesem endlich mit gleicher Münze heimzuzahlen. Obwohl Adamson sich durch sein widersprüchliches Privatleben angreifbar macht, will Robert nichts von einer Schmutzkampagne wissen.

Nora lädt Isaac zum Nachtessen ein, ist aber so nervös, dass sie ein Familienessen vorschiebt, um nicht allein mit ihm zu sein. Aufgeregt versucht sie, sämtliche Konflikte beizulegen, um Isaac eine minnevolle Familie präsentieren zu können. Ihr Plan misslingt, denn ist in der leidenschaftlich debattierenden Familie erst eine Lüge demaskiert, so kommen fast zwangsläufig auch die anderen Schummeleien auf den Tisch.

Nach der Rückkehr von Jason muss Kevin seine Beziehungssituation gründlich überdenken. Lena versucht, Tommys harzigen Versöhnungsversuch mit Julia zu hintertreiben, und erhält von Holly einen weisen Rat. Indessen muss Nora über ihren Schatten springen, um Isaac näher zu kommen, während Sarah auf einer Geschäftsreise mit Graham alles tut, um eine Annäherung zu verhindern.

Nora hadert damit, dass sich Isaac nicht meldet. Kitty ermuntert sie, die Initiative zu ergreifen. Indessen wird der Versöhnungsversuch zwischen Julia und Tommy von dessen Neugier in Bezug auf ihre Affäre belastet. Lena versucht, die Situation zu ihren Gunsten zu nutzen. Die Rückkehr von Jason zwingt Kevin dazu, sich zwischen diesem und Scotty zu entscheiden.

Justin nimmt an einem Treffen für drogensüchtige Veteranen teil, kann sich aber der Gruppe gegenüber nicht öffnen. Kaum besser geht es Sarah mit Graham, nachdem dieser sie zu einer gemeinsamen Geschäftsreise nach San Francisco überredet hat, um einen Deal mit dem potenziellen Grosskunden Simon Lao abzuschliessen. Sie tut alles, um Grahams Annäherungsversuche zu entmutigen, ist aber enttäuscht, als ihr dies gelingt. Geschäftlich hingegen wird die Reise ein voller Erfolg.

Stressige Zeiten für Robert und Kitty, denen ein überraschender Konkurrent, die Grippe und ein wütender Bruder Jason Kopfschmerzen bereiten. Kevin und Sarah ertränken ihren Kummer in einer Karaoke-Bar, wo sie überraschenderweise die Chance erhalten zu beweisen, dass sie weder ein verklemmter Boy noch ein rückwärts gewandtes Scheidungsopfer sind. Indessen lernt Saul einen Mann kennen, und Rebecca lässt der Gedanke nicht los, dass David ihr Vater sein könnte.

Nora beschliesst spontan, mit Isaac an die Ostküste nach Washington D.C. zu ziehen. Ihr Entscheid sorgt für Aufruhr in ihrer Familie und überschattet die Geburtstagsfeier für Rebecca. Diese erhält ein Geschenk, das Anlass zu Spekulationen gibt. Sarah muss sich zwischen geschäftlichem und privatem Wohlergehen entscheiden, während das Leben der McCallisters, die sich nach beendetem Wahlkampf der Familienplanung zugewendet haben, eine dramatische Wendung erfährt.

Ein Testresultat bringt die Entscheidung, ob Rebecca ihre neu gewonnene Familie wieder verliert und Justin seine wenig geschwisterlichen Gefühle für Rebecca leben darf. Indessen sieht Kitty ihre Familienpläne durch die Möglichkeit bedroht, dass Robert als Vizepräsidentschaftskandidat in den Wahlkampf einsteigt. Ein Grossdeal, den Saul und Graham hinter Sarahs Rücken abschliessen, erweist sich als allzu riskant.

Justin sorgt mit einer verzweifelten Gefühlsoffenbarung dafür, dass eine unangenehme Wahrheit ans Licht kommt. Sarah zieht Konsequenzen aus dem Finanzdebakel, ausserdem muss sie, um den Konkurs des Familienunternehmens abzuwenden, ein Rettungsangebot von Holly annehmen. Diese weiss die Notlage bestens auszunutzen.

Die Aufregung um die wahre Abstammung Rebeccas wird von der überraschenden Ankündigung, dass Kevin und Scotty einen Bund fürs Leben eingehen wollen, in den Hintergrund verdrängt. Derweil versuchen Justin und Rebecca, damit zurechtzukommen, dass keine geschwisterlichen Tabus ihre Beziehung mehr einschränken. Sarah und Kevin erkennen, dass sie nach dem Tod ihres Vaters die Zeichen missinterpretiert hatten: Das Rätsel um das ominöse Kürzel "R" ist ungelöst.