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Rodrigo consegue subornar e intimidar para fazer parte da eleição como Papa Alexandre VI, fazendo dele o novo líder da Igreja Católica.

O novo papa eleva seus filhos ao alto cargo, instalando Juan como chefe dos exércitos papais, Cesare como cardeal e Lucrécia como possível esposa de um aliado político.

Rodrigo busca fundos através de um casamento lucrativo para Lucrécia que o aliará a Milão. Micheletto recebe ordem de livrar seus clientes da ameaça constante representada por Della Rovere.

O casamento financeira e politicamente motivado de Lucrécia com o nobre milanês Giovanni Sforza é um desastre, graças à peça inapropriadamente obscena de Juan em homenagem a sua irmã, à ousadia de Cesare flertar com uma baronesa casada e à chegada da mãe ilegítima dos filhos de Bórgia.

Lucrécia, abusada, tem um caso com um belo cavalariço. Cesare faz uma barganha com Maquiavel para frustrar o plano de invasão de Della Rovere e garante que a baronesa Ursula se torne viúva.

Della Rovere chega à França e faz uma barganha com seu governante para invadir a Itália e instalá-lo no trono papal em troca do controle de Nápoles. Rodrigo tenta impedir a invasão através de uma aliança.

A invasão do rei Carlos da França e de Della Rovere prossegue com a vitória aparentemente inevitável quando os franceses saqueiam a cidade de Lucca e as potências italianas fogem para sua bandeira.

Os invasores capturam uma Lucrécia grávida e em fuga, enquanto marcham em Roma, mas ela encanta o rei Carlos e tem permissão para convencer seu irmão Juan a retirar suas tropas defensivas em desvantagem.

Abandonado até pelos cardeais, Alexandre encontra o rei Carlos com humildade e salva seu trono. Della Rovere se desespera quando Carlos o abandona. Lucrécia dá à luz um filho em um convento em segurança, enquanto os Bórgias garantem a anulação de seu casamento e planejam vingança contra seus inimigos.

O papa Alexandre VI toma uma nova amante e realiza uma grande festa. A rivalidade entre Cesare e Juan se espalha pelas ruas. Lucrécia cuida do filho recém-nascido. Della Rovere escapa de assassinato.

O pai do filho de Lucrécia viaja para Roma, mas tem um destino infeliz nas mãos de Juan. As amantes do papa o disfarçam em um passeio até os indigentes de Roma.

Lucrécia inicia uma greve de fome pela recusa de seu pai em permitir um enterro católico para seu amante. Os franceses voltam para Roma. Della Rovere volta para a cidade.

Cesare recruta um bando de mercenários para se vingar das tropas francesas em retirada. O papa cria alianças mais estratégicas. Lucrécia se junta à missão de Giulia para ajudar os pobres de Roma.

Cesare lida com os astutos Sforza decisivamente. Alexandre viaja a Florença disfarçado para ouvir o ardente pregador Savonarola.

Alexander jejua após um raio atingir a Basílica de São Pedro. Cesare tenta provar seu valor como comandante militar. O papa pressiona Lucrécia a outro casamento político.

O triunfo de Juan na Espanha tem vida curta. Lucrécia sabota o plano para casá-la com um rico comerciante. Savonarola realiza a infame Fogueira das Vaidades.

De volta a Roma, Juan ostenta uma perna ferida e fala sobre sua valente conduta na derrota de seu exército em Forli. Lucrécia, Giulia e Vanozza descobrem que as melhorias em um orfanato que exigiram dos cardeais não foram iniciadas.

Um novo provador é recrutado e Antonello consegue o emprego - o assassino de Della Rovere está pronto para atacar. Em Florença, Cesare desafia Savonarola a um julgamento por fogo.

Cesare, determinado a destruir seu legado e seu corpo, finge uma confissão e Savonarola é queimado como herege. Enquanto isso, um novo pretendente à mão de Lucrécia - Alfonso de Aragão - chega a Roma.

Enquanto o papa Alexandre luta por sua vida depois de ter sido envenenado, os cardeais disputam uma posição para assumir o papado.

Agora totalmente recuperado, Alexander encarrega o cardeal Sforza de instigar uma “inquisição” entre os cardeais que estavam politicando contra ele quando sua vida estava em risco.

Como os cardeais expurgados são dispensados e destituídos de seus títulos e riquezas, um deles - o cardeal Versucci - irritado, incendeia o Tesouro do Vaticano, depois de roubar uma grande quantia.

O recém-nomeado cardeal Farnese - promovido a pedido de sua irmã Giulia - é colocado no Tesouro e rapidamente descobre o roubo de Versucci.

A missão diplomática de Cesare na França é um sucesso. Ele é guiado pelas complexidades da corte francesa por seu antigo conselheiro Maquiavel. Cesare faz um aliado do arcebispo d'Amboise.

Quando Cesare chega ao Norte da Itália com um exército francês, Alexandre fica furioso com o que vê como um desafio à sua autoridade, mas relutantemente adere ao plano de Cesare de destruir a dinastia Sforza, começando por Ludovico, duque de Milão.

Cesare queima o palácio de Constanzo - e o cardeal com ele - para conter a praga, enquanto Micheletto é tomado de amor pelo belo jovem Pascal.

Caterina Sforza tem um plano para frustrar o lucrativo festival de Alexandre. Enquanto isso, Lucrécia sente uma mudança no recém-coroado Frederico, e percebe que está sob vigilância constante da guarda real.

Desolado com a traição de Pascal, Micheletto mata o amante e depois desaparece. Desolado com a perda de seu leal tenente, Cesare corre para Nápoles para resgatar Lucrécia, só para descobrir que ela já escapou de seus captores.

Alexandre e César estão finalmente reconciliados, e o Papa revela que os exércitos papais foram fortalecidos e reequipados com o dinheiro economizado na Cruzada e nas receitas do Jubileu. Agora, os Bórgia estão prontos para atacar seus inimigos, os Sforza.