Cesare est envoyé au château de Forli pour porter un message à Catherine Sforza. Après sa trahison, le pape exige qu’elle vienne s’agenouiller devant lui. Rodrigo, de son côté se rend à Florence avec le cardinal Sforza. Il souhaite écouter dans l’ombre les prédications d’un frère qui réclame la destitution du pape. Peu après Della Rovere s’entretient avec le moine.

Juan Borgia revient d'Espagne avec des présents, notamment une panthère venue du Nouveau Monde pour Lucrezia, et une boîte de cigares pour son père...

Le pape Alexandre se bat pour sa vie. Les cardinaux se battent pour le contrôle de la papauté. Cesare et Micheletto poursuivent l'assassin. Della Rovere se prépare à faire son coup.

Le pape Alexandre ordonne au Cardinal Sforza l'ouverture d'une inquisition parmi les cardinaux qui ont été liés contre lui. Avec les éléments de preuve dont il dispose, Alexandre rejette et bannit tous les cardinaux envers qui il n'a pas confiance. Pendant ce temps, Catherina Sforza ordonne à Rufio de solliciter l'appui des seigneurs de la guerre des mercenaires de la famille Romagna. Lucrezia est ennuyée avec sa belle-famille et sa situation est encore plus compliquée quand elle se rend compte que ses sentiments pour Cesare sont plus que fraternels.

La mission diplomatique de Cesare en France est un succès, avec l'aide de son ancien conseiller Machiavel. De retour à Rome, la séduisante et dangereusement folle Bianca fait une déclaration radicale. Lucrezia se rend à Naples accompagnée de son mari et Micheletto. Le roi Ferdinand reste ferme dans sa détermination que le petit Giovanni ne sera pas reconnu à la cour. En apprenant cela, Lucrezia complote contre lui.

Lorsque Cesare se rend dans le nord de l'Italie avec une armée française, Alexandre est furieux de ce qu'il considère comme un défi à son autorité, mais adhère à contrecoeur au plan de Cesare pour détruire la dynastie des Sforza. Catherina, quant à elle, est venue avec son propre plan: la guerre biologique. Préoccupé par le manque de fonds pour sa croisade, Alexander impose des taxes punitives à la communauté juive nouvellement arrivée.