Les ninjas sous l'effet des « Arcanes lunaires infinis » de Madara continuent de dormir et de faire des rêves agréables. Pendant ce temps-là, Naruto et les autres ont échappé au Genjutsu, grâce au Susanô de Sasuke. Alors que Sasuke commence à se souvenir de la mort d'Itachi, son Sharingan commence à résonner et à lui montrer la vérité dont Itachi ne lui a jamais dit.

Ayant connu la Grande Guerre Ninja lorsqu'il était encore qu'un jeune enfant, Itachi s'interroge constamment sur le sens de la vie et de la mort. Ce qui l'éloigne peu à peu des autres enfants de son âge. Juste après son entrée à l'Académie, Itachi montre tout l'étendue de son talent et se retrouve rapidement en tête de sa classe.

Une fois diplômé de l'Académie, Itachi devient un Genin et rejoint une équipe qui comprend Tenma, Shinko et leur chef Jonin, Minazuki. Ils acceptent une mission de Nekobaa : rechercher un félin disparu, un chat ninja qualifié.

Itachi accompagne son ami Shisui dans un exercice d'entraînement en trois parties. Les deux ninjas tombent sur une bataille entre l'ANBU du Hokage et ceux de la Racine. Itachi est confus par leurs motivations et ne peut pas discerner quel côté a raison ou tort. Mais Shisui est inébranlable dans sa détermination à arrêter les combats.

Itachi rejoint l'ANBU et est rapidement promu capitaine. Mais il doit rendre compte directement à Danzo. il devient alors un agent double chargé d'observer le clan Uchiha, en train de planifier un coup d’état. Avec l'insatisfaction croissante au sein du clan, les Uchiha décident finalement de mener leur révolte. La nuit fatidique approche...

Itachi devient un Nukenin et rejoint l'Akatsuki. Il est accueilli et présenté par Pain et Orochimaru comme ancien ANBU de Konoha et l'homme qui a massacré tout son clan. Itachi fait équipe avec un homme nommé Juzo. Leur premier travail est de répondre à une demande d'assassinat au Pays de l'Eau.

Itachi est désormais le partenaire de Kisame, qui commence ses missions en tant que membre de l'Akatsuki. Le nouveau duo réussit à recruter Deidara. Pain charge alors l'équipe nouvellement formée de Deidara et Sasori de traquer le déserteur Orochimaru. Pendant ce temps-là, les informations concernant un tueur immortel poussent Itachi, Konan et Kakuzu à se diriger vers le pays de Yu.

Itachi affronte un Sasuke remplit de honte et colère. La vérité derrière l’histoire d’Itachi est révélée. De retour sur le champ de bataille de la 4ème Grande Guerre Ninja, Naruto et les autres combattent Madara. Au moment où ce dernier déclare sa victoire, quelque chose d'inattendu se produit...