東京西部の大部分を占める巨大な都市。総人口二三〇万人の約八割が学生というところから、そこは『学園都市』と呼ばれており、住民である生徒達には、超能力を開発する特殊なカリキュラムが組まれていた。学園都市のとある高校生・上条当麻（かみじょう・とうま）の評価は落第寸前の無能力（レベル０）。なぜなら彼の右手には、“異能の力ならなんでも打ち消す”謎の力が宿っていたからだ。そして彼はこの右手のおかげで、“神のご加護”まで打ち消し、常に不幸な人生を送っていた。そんな夏休みのある日。上条の部屋に純白のシスターがいきなり空から降ってきた。そして、その少女はこう言った。自分は“魔術”の世界から逃げてきた──と。

謎のシスターさんを自分の部屋に匿い、上条はひとまず補習に出かけた。しかしその帰宅途中、自分の部屋の前でインデックスが血まみれになって倒れているのを発見する。それは、彼女を回収するため追ってきた魔術師の仕業だった。赤い髪、目の下にはバーコード、漆黒の修道服を着た長身の青年。ステイル＝マグヌスと名乗るその魔術師は、上条に向かって突然ルーン魔術を唱えた……！　炎の魔人「魔女狩りの王（イノケンティウス）」の奇襲に遭い、絶体絶命の上条だったが、そのとき昏睡状態であるはずのインデックスが目を覚まし、不思議な言葉を発し始める。

インデックスの「自動書記（ヨハネのペン）」が発動し、九死に一生を得た上条。再び意識不明になったインデックスの傷をふさぐには魔術による治療が必要だった。しかし、超能力を持つ者はその開発の影響により、魔術を使うと全身から血を吹き出し死んでしまうらしい。そこで上条は、超能力を持たない担任教師を頼って月詠小萌のアパートへ向かう。自分の右手に宿る力は、インデックスを救うはずの回復魔術すら解除（ディスペル）してしまう。小萌のアパートの外で待機する上条は、何もできない自分に憤るのだった。そして、小萌を触媒とし何とか回復魔術を成功させたインデックスは、自分の抱える事情──追っ手の魔術結社と自身の魔道書について語り始めた。

インデックスを追ってきた魔術師はステイルだけでは無かった。長刀を持つ女性の魔術師、神裂火織。上条は彼女の圧倒的な剣技で体を切り刻まれていく。貴方を殺す前にインデックスを「保護」させてくれという神裂に、ボロボロになりながら抵抗する上条だったが、神裂の操る魔術「七閃」の前に、為す術も無くついに倒れ伏した。朦朧とした意識の中、決して自身を殺そうとはしない神裂に対し、想いと疑問をぶつける上条。しかしその願いも虚しく、上条がゆっくりと目を閉じようとしたその時、神裂の口から意外な事実が語られる。インデックスの数奇な運命とは。彼女の完全記憶能力がもたらす悲劇とは──。

一〇万三〇〇〇冊もの魔道書の内容を頭の中に収めているため、常人の一五％しか脳を使えないインデックス。完全記憶能力を持つがゆえに、その記憶をきっかり一年周期で消さなければ、彼女は死んでしまう。その事実を知らされた上条の元に、神裂から連絡が入る。タイムリミットは午前０時。それを過ぎてしまえば、インデックスは死んでしまう。その前に別れを済ましておくように、と。高熱と激痛にうなされるインデックスを前に、何とか記憶を消さずにすむ方法を探る上条。その努力もむなしく、彼の前にステイルと神裂が現れる。はたして、上条にインデックスを救う術はあるのか──。

インデックスの記憶を一年周期で消さねばならない原因は、彼女の持つ完全記憶能力によって脳が圧迫されるせいでも、一〇万三〇〇〇冊の魔道書を記憶しているせいでもなかった。わずかな違和感から、上条はその事実にたどり着き、教会の手により、インデックスの脳のほとんどを使用して仕掛けられていた「何か」を、右手の「幻想殺し（イマジンブレイカー）」で破壊する。それと同時に発動する「聖ジョージの聖域」。インデックスの脳に収められた魔道書を狙うものたちを排除すべく、次々と術式が展開される。ステイルと神裂の助けを借りて、上条の右手は、神の作った幻想をぶち壊すことができるのか──。

とある事情でインデックスとクラスメイトの土御門と青髪ピアスの三人と共に、ファストフード店に立ち寄ることになった上条。満員の店内で相席することになったのは、食い倒れた自称「魔法使い」の巫女さんだった。電車賃がなくて帰れないという彼女は、塾の先生だというスーツ姿の男たちとともに姿を消す。奇妙な出会いの帰り道、上条の前にステイル＝マグヌスが現れる。アウレオルス＝イザードという錬金術師によって、進学予備校「三沢塾」に監禁されている『吸血殺し（ディープブラッド）』──吸血鬼を殺す力を持った少女を助け出す手助けをしろ。ステイルは上条にそう告げる。

三沢塾に囚われた少女の名は、姫神秋沙（ひめがみあいさ）。上条がファストフード店で出会った少女だった。ステイルとともに侵入した三沢塾のロビーには、甲冑を着た死体──ローマ正教の一三騎士団の遺骸があったが、生徒たちはまったく気に留める様子がなかった。ステイルいわく「コインの表と裏」のように、表の住人である生徒たちが、裏の住人である外敵の存在に気づかないよう、結界が張られているのだという。結界を破るには、魔術の「核」となる物を壊すしかない。表の世界に影響を及ぼせない上条たちは、苦戦を強いられる。そのとき、生徒たちの無機質な視線がふたりを捕らえ、その口が呪文をつむぎ始める ──。

吸血鬼を呼び寄せる姫神と、吸血鬼の力を必要とするアウレオルス。そして姫神には、 彼と行動を共にする「理由」があった。一方、上条を追って三沢塾にたどり着いたインデックスは、アウレオルスの手に落ちてしまう。アウレオルスの居場所を突き止めた上条とステイルは、なんとかそこにたどり着くが、目の前には眠らされたインデックスが。それを見たステイルは、アウレオルスが力を求める理由を語りはじめる。 自分の目的がすでにむなしいものとなったことを知らされたアウレオルスは、上条たちに牙をむく。言葉のままにすべて実現する「黄金錬成（アルス＝マグナ）」を駆使するアウレオルスに、上条はその右手を武器に立ち向かう──。

インデックスに関わる事件に巻き込まれたせいで、結果的に夏休みの補習をサボることになってしまった上条は、８月下旬になっても、再補習を受け続ける日々を送っていた。学校からの帰り道、自販機にお金を飲み込まれるという「いつもの」不幸に見舞われた彼の前に、常盤台中学に通うビリビリ中学生、御坂美琴が現れる。彼女の披露した「裏技」のせいで自販機を壊してしまい、ほうほうのていで逃げ出したふたりの前に、軍用ゴーグルをかけた奇妙なしゃべり方の少女 ──「ミサカ」と名乗る美琴の「妹」が現れる。それを見た美琴はなぜか態度を豹変させて、御坂妹とともに立ち去ってしまった。そして、家路に着いた上条は、美琴と一緒に帰ったはずの御坂妹に出会って……。

拾った黒猫をつれて、ミサカとふたり「猫の育て方」の本を探しに古本屋を訪れた上条。目的の本を探し当てて、店の外に出てみると、猫と一緒に待っていたはずのミサカの姿はなく、おびえる黒猫の姿が残されているだけだった。不審に思い、周囲を探す上条が見つけたのは、細い路地裏に転がる革靴と、その先に、血の海に倒れている常盤台中学の制服を着た少女──御坂妹の姿だった。しかし、通報した上条が、警備員に連れられて再び現場を訪れると、残されているのは革靴だけ。死体は血の跡も含めてきれいになくなっていた。そんなはずはないと周辺を探す上条の前に、寝袋を担いだミサカと、たくさんの「御坂妹」が現れ ──。

自分たちは美琴のクローンであり、殺されているのは「実験」だと言うミサカ。彼女たち──「妹達（シスターズ）」の正体と行なわれている実験について確かめるため、美琴の部屋を訪れ、彼女が巻き込まれている「事件」に気づいた上条は、美琴のあとを追う。ミサカたちを使って行なわれているのは、学園都市最強の能力者「一方通行（アクセラレータ）」を、「レベル５」から前人未到の「レベル６」に進化させるための実験だというのだ。その実験を止めるためには、「一方通行（アクセラレータ）」を止めるほかないと決意する美琴。ミサカたちが犠牲になるのは、過去に研究のためにＤＮＡマップを提供した自分の行動が原因だという美琴の前に、上条が立ちはだかる。

絶体絶命のミサカのもとへと駆け付けた上条は、桁違いな「一方通行（アクセラレータ）」の強さの前に防戦一方。しかし、反射的に突き出した上条の「右手」が、「一方通行（アクセラレータ）」の顔面に突き刺さる。圧倒的な強さを誇る最強であったがゆえに、肉弾近接戦闘は初めてだった「一方通行（アクセラレータ）」は、その現象に面食らう。そして、再び上条の右拳が容赦なく打ちつけられる。形勢逆転かと思われたその時、風──空気の動きを操る「一方通行（アクセラレータ）」の反撃が上条を襲った。そこへ忠告を無視した美琴が駆けつけるも、上条はそれを止め、来るなと叫ぶ。そんな中、「一方通行（アクセラレータ）」の力は、風を操ることで空気中にプラズマを生み出すまでになっていた。人類には防ぐことのできないその力への対抗策を思いついた美琴は、倒れているミサカを揺り起こす──。

「一方通行（アクセラレータ）」を倒した無能力者（レベル０）として、一躍有名人となってしまった上条。統括理事会は、混乱が収拾するまでの間、彼に一時学園都市の外に出るように命令する。行先は海。不法滞在者のはずがなぜか問題なく学園都市を出られたインデックスとともに、温泉旅館「わだつみ」に腰を落ち着ける上条。しかし、小萌先生の配慮で久しぶりに会えることになっていた両親と幼なじみの従妹は、諸事情で到着が遅れていた。翌朝、到着した父親の刀夜たち。……だったのだが、なぜか母親の詩菜はインデックスで、従妹の乙姫は美琴の姿をしていた。どんなたちの悪いいたずらだよ！と憤る上条だったが、どうやら、世界的に「人間の外見と中身が入れ替わってしまう」現象が起きているようだった。そんな上条の前に、赤い外套を着た奇妙なシスターが現れる──。

上条の前に現れた赤いシスターはミーシャ＝クロイツェフ。ロシア教会の対幽霊部隊『殲滅白書(Annihilatus)』に所属する彼女は、世界中でおこっている怪現象の大本となった大魔術『御使堕し（エンゼルフォール）』の発生源を探るべく、日本へとやってきたという。時同じくして、『御使堕し（エンゼルフォール）』の人格入れ替えからなんとか難を逃れたイギリス清教『必要悪の教会（ネセサリウス）』のふたりの魔術師も顔を現した。神裂と、そして、上条のクラスメイトでもある土御門。彼は学園都市にスパイとしてもぐりこんでいた魔術師だったのだ。儀式が必要なほどの大きな規模の魔術である『御使堕し（エンゼルフォール）』の術者を探し出すため、上条はミーシャと神裂、土御門の３人と行動を共にすることに。しかし、他の人には違う人間に見える神裂の姿が、とある混乱を巻き起こす──。

大規模魔術 『御使堕し（エンゼルフォール）』を止めるには、術者を倒すか、儀式場を壊すか、どちらかしかない。いくつかの不審な行動からミーシャが術者だと予測した上条と土御門は、彼女を追って上条家へと向かう。一足先に現地にたどり着いた二人が見たものは、刀夜が写る写真立て。その姿は、海の家で見たものとまったく同じで……。術の影響を受けないのは術者だけ。慌てて旅館へと戻った上条は、海辺で刀夜と対峙する。なぜオカルトなどに手を染めたのかと詰問する上条に、刀夜は彼の不幸を取り除くために行なった過去の出来事を語り始める。そこに現れ、「標的」を抹消しようとするミーシャ。そして、それを阻止しようとした神裂が、驚くべき事実を口にする──。

夏休みの最終日。まったく手をつけていない宿題に悪戦苦闘する上条。一方、いつもどおりの日常を過ごしている御坂美琴。日課のコンビニへの立ち読みに出かけようと学生寮の玄関を出ると、ひとりの男が待ち構えていた。海原光貴──常盤台中学の理事の息子で、最近、美琴に付きまとっている青年だった。彼が苦手な美琴は一計を案じ、通りかかった上条を捕まえて、１日だけ恋人の振りをしてほしいと頼む。デートの様子を見せつけて自分を諦めさせようという計画だ。しかし恋人らしい振る舞いのできなふたりは計画を途中であきらめ、美琴はお詫びに何かおごると店に入っていく。残された上条の前に現れた海原。しかし上条は、「もうひとりの海原」が、美琴の後を追って店に入っていく姿を目撃し……!?。

『絶対能力進化（レベル６シフト）』計画の失敗──上条とのケンカに負けたことで、日々、不良たちの襲撃を受けるようになってしまった「一方通行（アクセラレータ）」。立ち寄ったコンビニからの帰り道、彼の前に汚い毛布をかぶった少女が現れる。彼女は「ミサカシスターズ」の一人。『妹達（シスターズ）』の最終ロットとして作られた二〇〇〇一体目＝「打ち止め（ラストオーダー）」だった。「打ち止め」は、成長の途中で計画が打ち切られて困っているので、研究者とコンタクトを取ってくれないかという。断る「一方通行」を無視して彼の家までついてきてしまう「打ち止め」。奇妙なカップリングとなった二人がファミレスを訪れたとき、アクセラレータは、『量産化能力者（レディオノイズ）』担当研究者・天井亜雄の姿を見かける。

『ミサカネットワーク』を統括する個体として作られた「打ち止め（ラストオーダー）」。彼女を引き取ってもらおうと、『絶対能力進化（レベル６シフト）』計画の担当研究者・芳川桔梗の元にやってきたアクセラレータだが、芳川は「打ち止め」の危機的状況を示唆する。彼女の脳にとある命令が上書きされたことによって、『妹達（シスターズ）』が暴走、全世界が驚異にさらさせるというのだ。「打ち止め」を保護するかの選択を迫られるアクセラレータ。タイムリミットは九月一日午前〇時ちょうど。「打ち止め」と別れたファミレスで、天井の姿を見かけていたアクセラレータは、すでに閉鎖された実験の研究所で彼を発見する。逃げようとする天井を難なく捕え、「打ち止め」を確保するが、タイムリミットを前に、ウイルスが起動準備に入ってしまい──。

インデックスとの出会いに始まった上条の長い夏休みは、どうにか終わりを告げた。そして始まる新学期。上条のクラスには、小萌先生の家に居候していた姫神秋沙が転入生として現れる。一方、留守番を任されていたインデックスは、自分の昼ごはんが用意されていないという重大な事実に気づき、上条の教室へとたどり着くが、小萌先生に追い出されてしまう。導かれるように食堂に迷い込むが、購入方法がわからずインデックスは途方にくれるのだった。そこにふらりと現れた少女──風斬氷華の助力により、なんとか食事を採ることに成功したインデックスは、それをきっかけとして風斬と「ともだち」になり親交を深めていく。……そんな平和な学園都市に、魔術師の侵入が確認された。

放課後。上条とインデックスは、「ともだち」になった風斬とともに地下街へ。食事をしたり『魔法少女カナミン』コスプレに着替えて撮影をしたりと、インデックスいわくの「ガッコー生活」を楽しんでいた３人だったが、風紀委員（ジャッジメント）の少女に呼び止められる。学園都市に侵入した「テロリスト」捕獲のため、隔壁をおろして地下街を閉鎖するという。即刻避難を命じられ、地下街を移動している途中、３人は奇妙なものを見つける。それは壁に張り付いた眼球──ゴーレム魔術の一端だった。その眼球から放たれた「ぶち殺す」という物騒な言動に、インデックスと風斬を逃がそうとする上条。そんな彼らのその目の前に、美琴とその後輩・白井黒子が現れる。これで避難も無事成功……と思いきや、なぜか上条を巡って美琴とインデックスの「戦い」が始まってしまい……!?

地下街は騒乱の渦中にあった。上条と別行動をとっていた風斬の前に、学園都市に潜入した魔術師・シェリー＝クロムウェルの放ったゴーレムが立ちはだかる。その巨腕がまさに振り下ろされんとした時、小萌先生から彼女の秘密を聞いた上条が駆け付ける。自分はインデックスと一緒にいられる存在では無い、と戸惑う風斬に上条は「ただ友達を助けに来ただけだ」と告げる。この世界にはまだまだ救いがあり、風斬の居場所も簡単に壊れはしない、と──。上条は警備員（アンチスキル）たちと協力して、シェリーのゴーレムを撃退しようと試みる。一斉射撃の隙をついてゴーレムの懐に飛び込み、術者であるシェリー自身に攻撃をかける上条。しかし、成功したかに見えたその決死の一撃は、シェリーは奥の手によって阻まれてしまう。一方、先に脱出したインデックスと美琴は──。

上条、風斬を仕留めそこなったシェリーは、インデックスにその矛先を向けた。上条、風斬はそれぞれの想いを胸に、インデックスを助けるべく行動を開始する。地下鉄構内でシェリーと対峙した上条は、彼女の口から戦う理由を聞かされる。応えた上条の言葉に激昂したシェリーは容赦ない攻撃を浴びせるも、インデックスの言葉をヒントに、なんとか彼女の攻撃を回避する上条。本当は自分の気持ちに気づいているはず。自らの信念すら信じられずに苦悩するシェリーに、上条の右拳が突き刺さる。一方、「強制詠唱（スペルインターセプト）」によってかろうじてゴーレムの攻撃をかわしていたインデックス。しかし、ついに追い詰められ、巨大な拳が目の前に迫ったその時、風斬が現れ──。