Pittsburgh, inizio anni 2000. Brian Kinney incontra fuori da una discoteca il diciassettenne Justin Taylor e lo porta a casa con sé, iniziandolo alla sua vita sessuale. Justin si innamora subito di Brian del quale sembrava essere innamorato anche Michael Novotny, amico di gioventù di Brian e sfortunato in amore e vita sessuale come gli amici Emmett Honeycutt e Ted Schmidt. Nel frattempo Melanie Marcus e la sua compagna Lindsay Peterson (precedentemente resa gravida dalla donazione di sperma da parte di Brian) diventano mamme del piccolo Gus.

Justin, innamorato di Brian, inizia a perseguitarlo e inseguirlo ovunque; la madre del ragazzo scopre la sua omosessualità e la accetta con fatica, grazie anche all'interessamento di Debbie Novotny, la madre di Michael. Il padre non è altrettanto comprensivo e Justin è costretto ad andare a vivere fuori di casa. In seguito i due genitori divorziano e Justin va a vivere permanentemente da Brian. Grazie al suo innato talento per le arti figurative, viene ammesso all'Università delle belle arti di Pittsburgh.

Michael nasconde la sua omosessualità al lavoro e frequenta per un breve periodo una sua collega, ignara del fatto che sia gay. Va a convivere per quasi un anno con il medico David Cameron, che però lascia quando questi si trasferisce fuori città. In seguito conosce e sposa Ben Bruckner, un professore universitario sieropositivo, e con lui salva e adotta un ragazzo di strada. Michael lascia il suo lavoro da commesso per dedicarsi a tempo pieno alla sua passione per i fumetti: compra una fumetteria e inizia a produrre, grazie alle abilità da disegnatore di Justin, un comic chiamato Rage (Furore).

Ted ha problemi a trovare un uomo e intraprende inizialmente una storia d'amore travagliata col tossicodipendente Blake. Viene licenziato dal suo lavoro come contabile perché sorpreso a guardare porno sul posto di lavoro e diventa manager di un sito web dedito proprio alla pornografia. Si innamora dell'amico Emmett, presto ricambiato; quando però perde il lavoro cade in depressione e ha una brutta esperienza con le droghe, il Crystal in particolar modo, che lo costringe a farsi ammettere in una casa di cura, dove a sorpresa ritrova Blake che nel frattempo si è disintossicato ed ha intrapreso il lavoro di consulente contro le dipendenze.

Emmett si convince di poter "guarire" e tornare etero frequentando un gruppo della Chiesa; presto si rende conto di amarsi così com'è e abbandona l'idea. Lavora per un certo periodo di tempo per il sito pornografico di Ted, sotto lo pseudonimo di Fetch Dixon, diventando una celebrità nell'ambiente LGBT.

Linz e Mel invece entrano in crisi a causa di Brian che non rinuncia ai diritti di genitore su Gus, impedendo a Mel di adottarlo e facendo sì che ella si senta sempre più esclusa dal nucleo famigliare. In seguito Brian decide di firmare i documenti; le due donne si sposano (anche se senza riscontro legale) e decidono di avere un secondo figlio, questa volta con l'ausilio di Michael, da cui nascerà una figlia chiamata poi Jenny Rebecca. Alla fine della quinta serie, subito dopo l'attentato al Babylon, decidono di trasferirsi in Canada.